ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств

НАЦИОНАЛЬНЫЙСТАНДАРТ российской ФЕДЕРАЦИИ

ГОСТ Р 52249-2004

ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА
ИКОНТРОЛЯКАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ

Москва

ИПК Издательствостандартов

2005

Предисловие

Задачи, основныепринципыиправилапроведенияработпогосударственнойстандартизациив РоссийскойФедерацииустановленыГОСТ Р 1.0-92«ГосударственнаясистемастандартизацииРоссийскойФедерации. Основныеположения»иГОСТ Р 1.2-92«ГосударственнаясистемастандартизацииРоссийскойФедерации. Порядокразработкигосударственныхстандартов»

Сведенияостандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) по собственному аутентичному переводу, указанному в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. № 160-ст

4 Настоящий стандарт идентичен Правилам производства лекарственных средств Европейского Союза (ЕС Guide toGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts)

ПриприменениинастоящегостандартарекомендуетсяиспользоватьвместоссылочныхмеждународныхстандартовсоответствующиеимнациональныестандартыРоссийскойФедерации

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Январь 2005 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Вмировойпрактикеоднимизважнейшихдокументов, определяющимтребованиякпроизводству иконтролюкачествалекарственныхсредствдлячеловекаиживотных, являются«Правилапроизводствалекарственныхсредств»-«GoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts (GMP)».

Онинаправленынаобеспечениевысокогоуровнякачестваибезопасностилекарственныхсредств игарантированиетого, чтолекарственноесредствоизготовленовсоответствиисосвоейформулой (составом), несодержитпостороннихвключений, маркированонадлежащимобразом, упакованои сохраняетсвоисвойствавтечениевсегосрокагодности.

ПравилаGMP устанавливаюттребованияксистемеуправлениякачеством, контролюкачества, персоналу, помещениямиоборудованию, документации, производствупродукцииипроведениюанализовпоконтрактам, рекламациям, порядкуотзывапродукциииорганизациисамоинспекций.

ГОСТ Р 52249-2004

ПРАВИЛАПРОИЗВОДСТВАИКОНТРОЛЯКАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ

Датавведения- 2005-01-01

Область применения

Настоящийстандартустанавливаеттребованиякпроизводствуиконтролюкачествалекарственныхсредствдлячеловекаиживотных.

Стандартраспространяетсянавсевидылекарственныхсредствиустанавливаетобщиетребованиякихпроизводствуиконтролюкачества, атакжеспециальныетребованиякпроизводствуотдельных видовлекарственныхсредств (приложения 1 – 18).

Стандартнераспространяетсянаобеспечениепромышленнойбезопасности, пожарнойбезопасности, взрывобезопасности, химическойбезопасностиибезопасностидругихвидовприпроизводстве лекарственныхсредств, требованияккоторымприведенывдругихнормативныхдокументах.

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

1 Управление качеством

Принципы

1.1 Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Длядостиженияэтойцелинапредприятиинаосновенастоящегостандарта (ПравилGMP) должна бытьсозданасистемаобеспечениякачества, включающаявсебяорганизациюконтролякачества.

Следуетдокументальнооформитьвполномобъеметребованияксистемеобеспечениякачества иорганизоватьконтрольэффективностиеефункционирования. Всезвеньяэтойсистемыследует укомплектоватьквалифицированнымперсоналом, обеспечитьнеобходимымипомещениями, оборудованиемипр. Ответственностьза функционированиесистемывозлагается, впервуюочередь, на руководителейиУполномоченныхлиц.

Основныепринципыобеспечениякачества, ПравилGMP иконтролякачествавзаимосвязаныи имеютпервостепенноезначениеворганизациипроизводствалекарственныхсредств.

Обеспечениекачества

1.2 Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.

Системаобеспечениякачества (системакачества) припроизводствелекарственныхсредств должнагарантироватьследующее:

IЛекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.

IIНавсепроизводственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.

IIIОтветственность и обязанности всех работников четко определены.

IVПредусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.

VКонтроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

VIПроизводство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).

VIIРеализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

VIIIСуществующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

IXПорядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

Требованиякпроизводствуиконтролюкачествалекарственныхсредств

1.3 Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.

Основныетребования

IВсепроизводственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

IIСледует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

IIIСледует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т.ч. включая наличие:

a) обученногоиаттестованногоперсонала;

b) необходимыхпомещенийиплощадей;

c) соответствующегооборудованияисистемыобслуживания;

d) материалов, средствупаковкиимаркировки, удовлетворяющихзаданнымтребованиям;

e) утвержденныхинструкцийиметодик;

f) требуемыхусловийхраненияитранспортирования.

IVИнструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

VПерсонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

VIВпроцессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

VIIПротоколы на серию, в т.ч. документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.

VIIIПорядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

IXСледует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

XРекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контролькачества

1.4 Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основныетребованиякконтролюкачества

IНаличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, в случае необходимости.

IIПроведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

IIIПроведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.

IVСоставление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

VПодтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

VIОформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

VIIПолучение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.

VIIIСохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

2 Персонал

Принципы

Организацияифункционированиепроизводстваисистемыобеспечениякачествалекарственных средствзависятотперсонала. Предприятиедолжнобытьукомплектованоперсоналомнеобходимой численностииквалификации. Должностныеобязанностикаждогосотрудникадолжныбытьоформлены документальноиусвоеныкаждымсотрудником. Всесотрудникитакжедолжнызнатьтребованиянастоящегостандарта (Правил GMP), относящиесяксфереихдеятельности, ипроходитьначальноеи повторноеобучениевнеобходимомобъеме, в т.ч. поправиламличнойгигиены.

Общиеположения

2.1 Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практическим опытом. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.

2.2 На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта.

Руководящиеработники

2.3 Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.5 – 2.7, передается, при необходимости, другим сотрудникам.

2.4 Обязанности Уполномоченных лиц

a) Длялекарственныхсредств, выпущенныхвРоссийскойФедерации, Уполномоченноелицо должногарантировать, чтокаждаясерияпродукциибылапроизведенаипроверенавсоответствиис установленнымитребованиями;

b) Длялекарственныхсредств, выпущенныхвнеРоссийскойФедерации, Уполномоченноелицо должногарантировать, чтоимпортируемаясерияпродукциипрошлапроверкувпорядке, установленном дляРоссии;

c) ДовыдачиразрешениянавыпусклекарственныхсредстввсферуобращенияУполномоченное лицодолжнодокументальноподтвердить, чтокаждаясерияпродукцииудовлетворяетсоответствующим документам.

КвалификацияУполномоченноголицадолжнасоответствоватьустановленнымтребованиям. Уполномоченноелицодолжновходитьвштатпредприятия-производителялекарственныхсредств. Егообязанностимогутбытьпереданытольколицам, имеющимстатусУполномоченноголица.

2.5 Основные обязанности руководителя производства

IОрганизация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.

IIУтверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.

IIIКонтроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.

IVКонтроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.

VКонтроль за проведением работ по аттестации (валидации).

VIОрганизация первичного и последующего обучения производственного персонала.

2.6 Основные обязанности руководителя службы контроля качества

IУтверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.

IIОценка протоколов на серию продукции.

IIIПроведение необходимых испытаний.

IVУтверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.

VДопуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.

VIКонтроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.

VIIКонтроль проведения аттестации (валидации).

VIIIОрганизация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела.

Другиеобязанностисотрудниковотделаконтролякачестваприведенывразделе 6.

2.7 Руководители производства и отдела контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:

– утверждениеписьменныхинструкций, методикидругихдокументов, в т.ч. внесениеизменений вних;

– контрользаокружающейсредойнапроизводстве;

– контрользасоблюдениемправилпроизводственнойгигиены;

– аттестацию (валидацию) процессов;

– обучениеперсонала;

– утверждениеиконтрользапоставщикамиисходныхматериалов;

– утверждениеиконтрользапроизводителями, работающимипоконтракту;

– определениеусловийхраненияматериалов, продукциииконтрользаихсоблюдением;

– хранениепротоколов;

– постоянныйконтрольсоответствиятребованиямнастоящегостандарта;

– проведениеинспекций, расследованийиотборовпробсцельювыявленияфакторов, способных повлиятьнакачествопродукции.

Обучение

2.8 Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т.ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.

2.9 Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.

2.10 Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

2.11 Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

2.12 При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и дальнейшего применения.

Гигиенаперсонала

2.13 На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды. Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.

2.14 Все лица, принимаемые на работу, должны проходить медицинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.

2.15 Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

2.16 Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения.

2.17 В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.

2.18 Непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.

2.19 Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, даны в приложениях к настоящему стандарту.

3 Помещения и оборудование

Принципы

Месторасположения, проект, строительство, монтаж, оснащениеиобслуживаниепомещенийи оборудованиядолжнысоответствоватьхарактерувыполняемыхработ. Планировкапомещенийиконструкцияоборудованиядолжныминимизироватьрискошибок, предусматриватьпроведениеэффективнойуборкииобслуживаниясцельюпредотвращенияперекрестногозагрязнения, появленияпылиили грязии, вобщемслучае, устранениялюбогофактора, ухудшающегокачествопродукции.

Помещения

Общиеположения

3.1 Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

3.2 При эксплуатации помещений следует выполнять меры предосторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

3.3 Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

3.4 При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникания в них насекомых или животных.

3.5 В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

Производственнаязона

3.6 Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).

3.7 Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.

3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

3.9 Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки и дезинфекции.

3.10 Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.

3.11 Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.

3.12 В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности и очистки воздуха.

3.13 Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.

3.14 Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.

3.15 При проектировании (в т.ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или перекрестного загрязнения материалов и продукции.

3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля.

3.17 Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоныскладирования

3.18 Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).

3.19 При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т.п.) иихконтроль.

3.20 В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.

3.21 Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны иметь четкое обозначение. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

3.22 Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необходимо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения.

3.23 Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.

3.25 Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоныконтролякачества

3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов.

3.28 Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.

3.29 Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

Вспомогательныезоны

3.30 Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.

3.31 Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые должны иметь удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

3.32 Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.

3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.

Оборудование

3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

3.36 Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.

3.37 Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения.

3.38 Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

3.39 Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции, в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.

3.40 Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41 Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы должна соответствовать указанной в соответствующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.

3.42 Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.43 Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и др.) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры.

3.44 Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствующим образом.

4 Документация

Принципы

Правильносоставленнаядокументацияявляетсяважнойчастьюсистемыобеспечениякачества. Четкоеоформлениедокументациипозволяетпредотвратитьошибки, возможныеприустномобщении, ипроследитьвсеэтапыпроизводстваконкретнойсериипродукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методикиипротоколысериипродукциидолжныбытьоформленынадлежащим образоминедолжнысодержатьошибок.

Общиеположения

4.1Виды документов

спецификация (specification): Документ, содержащийтребованиякматериаламипродуктам, используемымилиполучаемымприпроизводстве, являющийсяосновойдляоценкикачествалекарственныхсредств.

промышленныйрегламент, технологическаяинструкцияиинструкцияпоупаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющиевсеиспользуемыеисходныематериалыиоперациипопроизводствуиупаковкепродукции.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащийуказанияповыполнению отдельныхвидовопераций (например, поочистке, переодеванию, контролюокружающейсреды, отбору проб, проведениюиспытаний, эксплуатацииоборудования).

протоколнасерию (record): Документ, отражающийходпроизводствакаждойсериипродукции, в т.ч. разрешениенаеереализацию, ивсефакторы, влияющиенакачествоготовойпродукции.

4.2 Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.

4.3 Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.

4.4 Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.

4.5 Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.

4.6 Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.

4.7 При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста.

4.8 Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.

Обязательнаядокументация

Спецификации

4.10 Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификациинаисходныеиупаковочныематериалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:

a) описаниематериалов, в т.ч.:

– наименованиеивнутризаводскойкод;

– ссылкунафармакопейнуюстатью (приееналичии);

– наименованиеутвержденныхпоставщикови, повозможности, первичногопроизводителя материалов;

– образецпечатныхматериалов;

b) методикиотборапробипроведенияиспытанийилиссылкинасоответствующиеметодики;

c) количественныеикачественныехарактеристикисуказаниемдопустимыхпределов;

d) условияхраненияимерыпредосторожности;

e) максимальныйсрокхранениядоповторногоконтроля.

Спецификациинапромежуточнуюинерасфасованнуюпродукцию

4.12 Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реализации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерасфасованной продукции.

Спецификациинаготовуюпродукцию

4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:

a) наименованиепродукцииикод (принеобходимости);

b) составпрепаратаилиссылкунасоответствующийдокумент;

c) описаниелекарственнойформыиданныеобупаковке;

d) методикиотборапробипроведенияиспытаний (илиссылкинаних);

e) количественныеикачественныехарактеристикисуказаниемдопустимыхпределов;

f) условияхраненияиособыемерыпредосторожностиприобращенииспрепаратом (принеобходимости);

g) срокгодности.

Промышленныйрегламентитехнологическиеинструкции

Длякаждоговидапродукциииразмерасериипродукциидолженбытьразработаниутвержден промышленныйрегламент.

Промышленныйрегламентвключаетвсебяданныеопродуктеитехнологическиеинструкции. Промышленныйрегламентможетсодержатьинструкциипоупаковкеидругиеразделы.

4.14 Данные о продукте включают в себя:

a) наименованиеикодвсоответствиисоспецификацией;

b) описаниелекарственнойформы, еедозировкииразмерсерии;

c) переченьвсехисходныхматериаловсточнымнаименованиемвсоответствииспринятой номенклатуройиуказаниемихкодов, атакжеуказаниемвсехвеществ, которыемогутпреобразовыватьсявходетехнологическогопроцесса;

d) ожидаемыйвыходготовойпродукциисуказаниемдопустимыхпределовивыходпромежуточныхпродуктов (принеобходимости).

4.15 Технологические инструкции включают в себя:

a) данныеоместенахожденияпроизводстваиосновномоборудовании;

b) инструкциипоподготовкеосновногооборудования (например, поочистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) илиссылкинаних;

c) подробноепостадийноеописаниетехнологическогопроцесса (например, поконтролюматериалов, предварительнойобработке, последовательностивнесенияматериалов, времениперемешивания, температуреит.д.);

d) описаниевсехвидоввнутрипроизводственногоконтролясуказаниемдопустимыхпределов;

e) условияхранениянерасфасованнойпродукции (в т.ч. требованиякупаковке, маркировке) и специальныеусловияхранения (принеобходимости);

f) специальныемерыпредосторожности.

Инструкциипоупаковке

4.16 Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать в себя:

a) наименованиепродукции;

b) описаниееелекарственнойформыидозировки (принеобходимости);

c) количествопродуктавокончательнойупаковке, выраженноевединицахизмерения (штуках, массеилиобъеме);

d) переченьвсехупаковочныхматериалов, необходимыхдлясериипродукциистандартного размера, в т.ч. количество, размеритипупаковочногоматериаласуказаниемкодаилиномерав соответствиисихспецификацией;

e) образециликопиюсоответствующегопечатногоупаковочногоматериала (принеобходимости) иобразцысуказаниемместананесенияномерасерииисрокагодностипродукта;

f) специальныемерыпредосторожности, в т.ч. тщательнуюпроверкуоборудованияизоны упаковки, гарантирующиечистотуупаковочнойлиниипередначаломработы;

g) описаниепроцессаупаковкисовсемиосновнымивспомогательнымиоперациямиииспользуемымоборудованием;

h) подробноеописаниепроведениявнутрипроизводственногоконтроля, в т.ч. порядокотбора пробиуказаниедопустимыхпределов.

Дополнительномогутбытьразработаныдругиедокументы, конкретизирующиеположенияпромышленногорегламента.

Протоколынасериюпродукции

4.17 На каждую серию продукции составляется протокол (протокол на серию продукции). Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.

Передначаломлюбоготехнологическогопроцессанеобходимопроверитьиоформитьпротоколо том, чтооборудованиеирабочееместонаходятсявчистомсостоянии, несодержатостатковпредыдущегопродукта, документациииматериалов, неотносящихсякданномупроцессу, иготовокиспользованию.

Протоколнасериюпродукциидолженвключатьвсебяследующиеданные:

а) наименованиепродукта;

b) датуивремяначалаиокончанияосновныхпромежуточныхэтаповиполноготехнологического процесса;

c) фамилиюиинициалысотрудника, ответственногозавыполнениекаждойпроизводственной стадии;

d) фамилию(и) иинициалыоператора(ов), ответственного(ых) заосновныестадиипроизводства, атакжефамилиииинициалылиц, проверявшихвыполнениекаждойизэтихопераций (например, взвешивания);

e) номерсериии/илиномеранализа, атакжефактическоеколичествовзвешенныхисходных материалов, в т.ч. номерсериииколичестводобавленныхрегенерированныхилипереработанных материалов;

f) основныетехнологическиеоперацииилидействия, атакжеосновноеоборудование;

g) протоколывнутрипроизводственногоконтролясуказаниемисполнителейиполученныхрезультатов;

h) выходпродукции, полученнойнаосновныхпроизводственныхстадиях;

i) подробноеописаниелюбыхотклоненийотпромышленногорегламентаитехнологическихинструкций, подписанноеответственнымлицом.

Этаинформацияоформляетсядокументальноодновременносвыполнениемсоответствующей операции. Протоколнасериюпродукцииподписываетсялицом, ответственнымзапроведенныйтехнологическийпроцесс, суказаниемдаты.

Протоколынаупаковкусериипродукции

4.18 Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Передначаломлюбойупаковочнойоперациинеобходимопроверитьиоформитьпротоколотом, чтооборудованиеирабочееместонаходятсявчистомсостоянии, несодержатостатковпредыдущего продукта, документациииматериалов, неотносящихсякданномупроцессу, иготовыкиспользованию.

Протоколынаупаковкусериипродукциидолжнывключатьвсебяследующиеданные:

a) наименованиепродукта;

b) дату(ы) ивремяоперацийпоупаковке;

c) фамилиииинициалылица, ответственногозаупаковку;

d) фамилиииинициалыупаковщиковдляразличныхстадийупаковки;

е) протоколыпроверкисоответствияупаковкитребованияминструкцийпоупаковке, в т.ч. результатывнутрипроизводственногоконтроля;

f) подробныеданныеовыполненииоперацийпоупаковке, в т.ч. ссылкинаиспользуемоеоборудованиеиупаковочныелинии;

g) образцыпечатныхматериалов, в т.ч. образцысобозначениемномерасерии, срокагодностии любойдополнительнойинформации;

h) подробноеописаниелюбыхотклоненийотинструкцийпоупаковке, подписанноеответственным лицом;

i) количествоинаименованиевыданных, использованных, уничтоженныхиливозвращенныхна складпечатныхматериаловинерасфасованнойпродукциииколичествополученнойготовойпродукции длясоставленияобщегобаланса.

Этиданныеоформляютсядокументальноодновременносвыполнениемсоответствующейоперации. Протоколнаупаковкусериипродукцииподписываетсялицом, ответственнымзаупаковку, с указаниемдаты.

Инструкцииипротоколы

Приемка

4.19 Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.

4.20 Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:

a) наименованиематериалапонакладнойиобозначениюнаупаковке;

b) внутризаводскоенаименованиеиликодматериала (приотличииотперечисленияа);

c) датуприемки;

d) наименованиепоставщикаипроизводителя (повозможности);

e) номерсериипроизводителя;

f) общееколичествополученныхматериаловичислоединицупаковки;

g) номер, присвоенныйпослеприемки;

h) замечания (например, осостоянииупаковки).

4.21 Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Отборпроб

4.22 В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции (6.13).

Проведениеиспытаний

4.23 Следует разработать и утвердить методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола (6.17).

Прочее

4.24 Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции Уполномоченными лицами (2.4).

4.25 Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва (раздел 8).

4.26 Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:

– аттестацию (валидацию);

– монтажикалибровку (поверку) оборудования;

– техническоеобслуживание, очисткуидезинфекцию;

– обучениеперсонала, обеспечениеегоодеждой, соблюдениеправилличнойгигиеныипр.;

– контрольокружающейсреды;

– борьбуспаразитами, насекомымиидругимиживотными;

– рекламации;

– отзывпродукции;

– возвратпродукции.

Выполнениекаждойизуказанныхработоформляетсяпротоколом.

4.27 Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.

4.28 Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т.ч. дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

4.29 Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

5 Производство

Принципы

Дляполученияпродукциитребуемогокачестватехнологическиеоперацииследуетвыполнять согласнопромышленномурегламентуисоответствующиминструкциям, требованиямнастоящегостандарта, нормативныхдокументовирегистрационногодосье.

Общиеположения

5.1 Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом.

5.2 Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.

5.3 Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.

5.4 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.

5.5 Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

5.6 Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.

5.7 Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.

5.8 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

5.9 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

5.10 Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

5.11 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12 В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

5.13 Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т.п.).

5.14 Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15 Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

5.16 В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

5.17 Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Предотвращениеперекрестногозагрязненияприпроизводстве

5.18 Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.

Кнаиболееопаснымзагрязняющимвеществамотносятсясенсибилизирующиевещества, биологическиепрепараты, содержащиеживыемикроорганизмы, некоторыегормоны, цитотоксиныидругие сильнодействующиевещества. Особенноопаснозагрязнениеинъекционныхпрепаратов, атакжепрепаратов, предназначенныхдляприемавбольшихдозахи/иливтечениепродолжительноговремени.

5.19 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:

a) производствоввыделенныхзонах (обязательноедляпенициллинов, живыхвакцин, бактериальныхпрепаратовизживыхмикроорганизмовинекоторыхдругихбиологическихпрепаратов) или разделениецикловпроизводствавовремениссоответствующейуборкойпомещенияиоборудования междуциклами;

b) организациявоздушныхшлюзовивытяжныхустройств;

c) снижениерисказагрязнения, вызываемогорециркуляциейилиповторнымпоступлениемнеобработанногоилинедостаточнообработанноговоздуха;

d) хранениезащитной (специальной) одеждывпределахзонпроизводствапродукциисвысоким рискомперекрестногозагрязнения;

e) использованиевысокоэффективныхметодовочисткииобработкисцельюисключениянедостаточнойочистки, частоявляющейсяпричинойперекрестногозагрязнения;

f) использование«закрытыхсистем»производства;

g) контрольналичияостатковпредыдущегопродуктаилимоющихсредствимаркировкаоборудованиясуказаниемстатусачистоты.

5.20 Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (валидация)

5.21 Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.

5.22 При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23 При существенных изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.

5.24 Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.

Исходныематериалы

5.25 Обеспечение исходными материалами является ответственной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.

5.26 Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т.ч. работу с ними, маркировку, упаковку, порядок предъявления рекламаций и отклонения, следует согласовывать с производителем и поставщиком.

5.27 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).

5.28 При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

5.29 Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:

– обозначениеисходногопродуктаивнутризаводскойкод;

– номерсерии, присвоенныйприприемке;

– статусматериала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено»ит.п.);

– срокгодностиилидату, послекоторойнеобходимповторныйконтроль.

Еслискладскоехозяйствополностьюоснащенокомпьютерами, указыватьвсюинформациюна маркировкенеобязательно.

5.30 Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).

5.31 При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.

5.32 Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.

5.33 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

5.34 Материалы, выданные для каждой серии, следует хранить в одном месте с четкой маркировкой.

Промежуточнаяинерасфасованнаяпродукция

5.35 Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.

5.36 Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.37 Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) (5.21-5.24).

5.38 Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.

5.39 Все факты существенного отклонения выхода продукции от ожидаемого следует регистрировать и расследовать.

Упаковочныематериалы

5.40 Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41 Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.42 Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.

5.43 Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операциипоупаковке

5.44 При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

5.45 Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям.

5.46 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

5.47 При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.48 Первичная упаковка для наполнения перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).

5.49 После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.

5.50 Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

5.51 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.52 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

5.53 Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.

5.54 При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

a) общийвидупаковки;

b) комплектностьупаковки;

c) правильностьиспользованияупаковочныхматериаловвсоответствиисдокументациейна даннуюпродукцию;

d) правильностьнанесенияпечатныхнадписей;

e) правильностьработыустройствконтроляналинии.

Образцыпродукции, взятыесупаковочнойлинии, повторноналиниюневозвращаются.

5.55 Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.

5.56 При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.

5.57 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готоваяпродукция

5.58 До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться под карантином в условиях хранения, установленных производителем.

5.59 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.

5.60 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторноиспользованныеивозвращенныематериалы

5.61 Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначенным персоналом.

5.62 Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия снижения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.63 Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией того же продукта на определенном этапе производства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т.ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.

5.64 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую был включен ранее изготовленный продукт, определяется отделом контроля качества.

5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.

6 Контроль качества

Принципы

Контролькачествасвязансотборомпроб, проведениемиспытанийипроверокнасоответствие требованиямспецификаций, инструкцийидругихдокументов, сорганизациейработы, документированиемипроцедурамивыдачиразрешенийнареализацию. Цельконтролякачества-недопуститьк использованиюилиреализацииматериалыилипродукцию, неудовлетворяющиетребованиямкачества. Службаконтролякачествавыполняетисследования, проверкииучаствуетвпринятиилюбых решений, касающихсякачествапродукции. Основополагающимпринципомобеспеченияконтролякачестваявляетсянезависимостьотделаконтролякачества (раздел 1).

Общиеположения

6.1 На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.

6.2 Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т.п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).

6.3 При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факторы, в т.ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (в т.ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.

6.4 Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализа.

Организацияработыконтрольныхлабораторий

6.5 Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3).

6.6 Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

Документация

6.7 Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:

– спецификации;

– методикиотборапроб;

– методикиипротоколыпроведенияиспытаний (в т.ч. аналитическиеоперационныелистыи/или лабораторныежурналы);

– аналитическиеотчетыи/илипаспорта;

– результатыконтроляокружающейсредывпроизводственныхпомещениях;

– протоколыаттестации (валидации) аналитическихметодов;

– методикиипротоколыкалибровки (поверки) приборовиобслуживанияаппаратуры.

Этаинформациявсегдадолжнабытьготовакпредставлениювотделконтролякачества.

6.8 Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии.

6.9 Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т.п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позволяющем оценивать тенденции изменения параметров.

6.10 В дополнение к протоколам серий продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).

Отборпроб

6.11 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, включающими в себя:

– методикуотборапроб;

– переченьиспользуемогооборудования;

– количествоотбираемыхпроб;

– инструкциипоразделениюотобраннойпробыначасти (принеобходимости);

– типихарактеристикитарыдляотборапроб;

– нанесениемаркировкинатарусотобраннымипробами;

– специальныемерыпредосторожности, особенноотносительностерильныхиопасныхвеществ;

– условияхранения;

– инструкциипоочисткеихранениюоборудованиядляотборапроб.

6.12 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание).

6.13 На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб и упаковки, из которых эти пробы были отобраны.

6.14 Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и в рекомендованных условиях. Контрольные образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это допускается их стабильностью. При меньшем периоде стабильности, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции должно быть достаточным для проведения их полного повторного контроля.

Примечание – Принеобходимости срокхранения образцов исходного сырья должен бытьне менее срока хранения соответствующей готовой продукции.

Проведениеиспытаний

6.15 Аналитические методики должны быть аттестованы (валидированы). Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть выполнены в соответствии с утвержденными методиками.

6.16 Полученные результаты испытаний должны оформляться документально с тщательной проверкой всех внесенных данных. Все расчеты должны тщательно проверяться.

6.17 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:

a) наименованияматериалаилипродукцииидозированнойформы;

b) номерасерииинаименованияпроизводителяи/илипоставщика;

c) ссылкинасоответствующиеспецификациииметодикииспытаний;

d) результатовиспытаний, в т.ч. наблюдения, вычисленияиссылкинавсепаспортаанализов;

e) датыпроведенияиспытаний;

f) фамилийиинициаловлиц, проводившихиспытание;

g) фамилийиинициаловлиц, подтверждавшихпроведениеиспытанийирезультатывычислений;

h) однозначногозаключенияовыдачеразрешенияилиотклонениипродукции (илидругогорешенияостатусепродукции), датыиподписиответственноголица.

6.18 Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т.ч. операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.

6.19 Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.

6.20 Реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.

6.21 При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на подлинность и/или другого испытания.

6.22 Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед работой с ними. Уход и контроль за животными должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, истории работы с ними должны быть оформлены документально.

7 Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

Принципы

Воизбежаниеразночтений, способныхпривестикухудшениюкачествапродукциииливыполнения работ, следуеттщательносоставлять, согласовыватьиконтролироватьвыполнениеконтрактовна производствопродукцииипроведениеанализов. Контрактмеждузаказчикомиисполнителемдолжен бытьсоставленвписьменнойформесуказаниемчеткоопределенныхобязанностейкаждойизсторон. КонтрактдолженустанавливатьпорядокдействийиответственностьУполномоченноголицазавыдачу разрешениянареализациюкаждойсериипродукции.

Примечание – Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей завыполнение требованийнастоящего стандарта.

Общиеположения

7.1 Контракт должен быть составлен в письменной форме и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании контракта, и проводимых технических мероприятий.

7.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т.ч. с учетом предложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и регистрационного досье на данную продукцию.

Заказчик

7.3 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя и его способность выполнить контракт надлежащим образом, а также за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.

7.4 Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необходимую для выполнения предусмотренных в контракте работ в соответствии с требованиями регистрационного досье, нормативных документов и законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов.

7.5 Заказчик должен убедиться в том, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям, а разрешение на реализацию этой продукции выдано Уполномоченным лицом.

Исполнитель

7.6 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств.

7.7 Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов и продукции для использования по назначению.

7.8 Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ или их части, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с контрактом.

7.9 Исполнитель не должен предпринимать действия, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной им в соответствии с контрактом.

Контракт

7.10 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям регистрационного досье.

7.11 В контракте должно быть указано, каким образом Уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.

7.12 В контракте должны быть указаны лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества (в т.ч. внутрипроизводственный контроль), отбор проб и проведение анализов. При заключении контракта на анализ продукции должна быть предусмотрена возможность проведения отбора проб исполнителем в помещениях производителя продукции.

7.13 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению (отзыву) продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика.

7.14 В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на посещение производства исполнителя.

7.15 При заключении контракта на проведение анализов возможно инспектирование исполнителя надзорными органами.

8 Рекламации и отзыв продукции

Принципы

Всерекламациииинформация, касающиесяпродукцииспредполагаемыминарушениямикачества, должныбытьтщательнопроанализированывсоответствиисинструкциями. Напредприятиидолжна бытьсозданасистемабыстрогоиэффективногоотзывасрынкапродукциисявнымиилипредполагаемыминарушениямикачествавследующихслучаях:

a) продукцияоказаласьопаснойприобычныхусловияхприменения;

b) продукциятерапевтическинеэффективна;

c) покачественномуиколичественномусоставупродукциянесоответствуетсоставу, указанному врегистрационномдосье;

d) контрольготовоголекарственногосредстваи/илиингредиентов, контрольпромежуточныхстадийпроизводственногопроцессанепроводилсяилиневыполнялисьтребованияилиобязательства, относящиесякусловиямвыдачиразрешениянапроизводстволекарственныхсредств;

e) придругихнепредвиденныхобстоятельствах.

Рекламации

8.1 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность о всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.

8.2 Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.

8.3 Следует обеспечить тщательность расследования рекламации и его документальное оформление с описанием деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.

8.4 Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции, следует принять решение о проверке аналогичных серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.

8.5 Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.

8.6 Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву продукции.

8.7 При ухудшении качества продукции или других проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.

Отзывпродукции

8.8 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции.

8.9 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.

8.10 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.

8.11 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия ее качества.

8.12 Документация по отгрузке продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.

8.13 На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации.

8.14 Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.

8.15 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.

9 Самоинспекция

Принципы

Самоинспекциядолжнапроводитьсясцельюпроверкивыполненияпредприятиемтребований настоящегостандартаипринятиянеобходимыхмерпоустранениюнедостатков.

9.1 С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.

9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Полезно проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3 Результаты проведения самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, принимаемые по результатам самоинспекции, следует оформлять документально.

Приложение 1

Производство стерильных лекарственных средств

Принципы

Кпроизводствустерильныхлекарственныхсредствпредъявляютсяособыетребования, направленныена сведениекминимумурисказагрязнениямикроорганизмами, частицамиипирогенами. Выполнениеэтихтребований вомногомзависитотопытаперсонала, егоподготовкииотношениякработе. Особенновысокиетребования предъявляютсякобеспечениюкачества, подготовкеивыполнениютехнологическихпроцессов, ихтщательной отработкеиаттестации (валидации). Контрольконечнойстадиипроизводстваиликонтрольготовогопродуктане можетрассматриватьсякакединственноесредствообеспечениястерильностиилидругихпоказателейкачества продукции.

Примечание – Настоящий стандарт неустанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся вдругих нормативных документах (стандартах СЕN, ИСО, ГОСТ РИСО идр.).

Общиеположения

1 Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2 Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).

Процессыпроизводствастерильныхлекарственныхсредствподразделяютсянадвекатегории:

– предусматривающиефинишнуюстерилизацию (т.е. стерилизациювгерметичнойпервичнойупаковке);

– проводимыевасептическихусловияхнаодномиливсехэтапахпроизводства.

3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.

Дляобеспечениясоответствиячистыхпомещений (чистыхзон) требованиям, предъявляемымкэксплуатируемомусостоянию, ихпроектдолженпредусматриватьдостижениезаданныхклассовчистотывоздухавоснащенном состоянии.

Оснащенноесостояние-состояние, вкоторомчистоепомещениефункционирует, технологическоеоборудованиеполностьюукомплектовано, ноперсоналотсутствует.

Эксплуатируемоесостояние-состояниечистогопомещения, вкоторомтехнологическоеоборудование функционируетвтребуемомрежимесзаданнымчисломработающегоперсонала.

Чистыезоныприпроизводствестерильныхлекарственныхсредствподразделяютсяначетыретипа:

А-локальнаязонадляпроведенияопераций, представляющихвысокийрискдлякачествапродукции, например, зонынаполнения, укупорки, вскрытияампулифлаконов, соединениячастейоборудованиявасептическихусловиях. Какправило, втакихзонахиспользуютсяоднонаправленный (ламинарный) потоквоздуха, обеспечивающийвнезамкнутойчистойзонеоднороднуюскорость 0,36 – 0,54 м/с (рекомендуемоезначение). Поддержание однонаправленностивоздушногопотокадолжнобытьподтвержденоприаттестации (валидации). Взакрытых изолирующихустройствахиперчаточныхбоксахможноиспользоватьоднонаправленныйпотоквоздухасменьшей скоростью;

В-зона, непосредственноокружающаязонуАипредназначеннаядляасептическогоприготовленияи наполнения;

СиD -чистыезоныдлявыполненияменееответственныхстадийпроизводствастерильнойпродукции.

Классификациязонпозагрязнениювоздухачастицамиприведенавтаблице.

Требованиякдругимпараметрам (температуре, относительнойвлажностиидр.) зависятотпродуктаи характератехнологическихопераций. Этипараметрынесвязанысклассамичистоты.

Примерыопераций, выполняемыхвзонахразличныхтипов, приведенывтаблицах (пункты11 и 12):

4 Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.

5 В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следуеттакжепроводитьдополнительныймикробиологическийконтрольвнетехнологическогопроцесса, например, послеаттестации (валидации) оборудования, выполненияочисткиидезинфекции.

Рекомендуемыепределыдопустимогомикробногозагрязнениячистыхзонвэксплуатируемомсостоянии приведенывтаблице.

6Взависимостиотрезультатовпроводимогоконтроляследуетустановитьпределыпредупрежденияи действиядляпоказателейзагрязнениячастицамиимикроорганизмами, атакжепредусмотретьвыполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.

Изолирующаятехнология

7 Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.

В изоляторахипередаточныхустройствахвсехтиповдолжнывыполнятьсяустановленныетребованияк качествувоздуха. Приэтомследуетучитывать, вкакойстепенивозможныутечки (повреждения), вызванные особенностямиконструкцииилиматериаловизолятора. Передаточныеустройствамогутбытьразными: отконструкцийсодинарнойилидвойнойдверьюдополностьюгерметизированныхсистем, предусматривающихпроведение стерилизации.

Процесспередачиматериаловвнутрьинаружуизолятораявляетсяоднимизнаиболеесильныхпотенциальныхисточниковзагрязнений. Пространствовнутриизоляторапредназначенодляпроведенияопераций, представляющихвысокийрискдлякачествапродукции. Вто жевремядопускаетсяорганизациярабочихзонвнутриизолятора безоднонаправленного (ламинарного) потокавоздуха. Требованиякчистотевоздухавсреде, окружающейизолятор, зависятотконструкцииизолятораиегоназначения. Этасредадолжнаконтролироваться, идляасептического производствасоответствовать, покрайнеймере, зоне D.

8 Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.

9 Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки-рукава».

Технология«выдувание-наполнение-герметизация»

10 Устройство «выдувание – наполнение – герметизация» – оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Оборудование «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии – только по микроорганизмам. Оборудование «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.

Особоевниманиеследуетобратитьнаследующее:

– конструкциюиаттестациюоборудования;

– аттестациюивоспроизводимостьпроцессов«очистканаместе»и«стерилизациянаместе»;

– параметрычистогопомещения, вкоторомустановленооборудование;

– обучениеоператоровииходежду;

– действиявкритическойзонеоборудования, в т.ч. выполнениеподсоединенийисборкивасептических условияхдоначаланаполнения.

Продукты, подлежащиефинишнойстерилизации

11 Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно готовится в открытых емкостях) технологические операции следует проводить в окружающей среде типа С.

Наполнениепродуктами, подлежащимифинишнойстерилизации, должнопроводиться, покрайнеймере, в зонеС.

Приповышенномрискезагрязненияпродуктаотокружающейсреды, например, еслиоперациинаполнения проходятмедленноилиупаковкиимеютширокоегорло, илиихнеобходимодержатьоткрытымиболеенескольких секунддогерметизации, наполнениедолжнопроводитьсявзонеА, находящейсявокружающейсредетипаС. Приготовлениеинаполнениемазями, кремами, суспензиямииэмульсиямипередфинишнойстерилизациейследует, какправило, проводитьвокружающейсредетипаС.

Асептическоепроизводство

12 Операции с материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в окружающей среде типа D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В.

Приготовлениерастворов, которыевходетехнологическогопроцессаподлежатстерилизующейфильтрации, должнопроводитьсявзонеС. Еслифильтрациянепредусмотрена, приготовлениематериаловипродуктовдолжно проводитьсявзонеА, котораянаходитсявокружающейсредетипаВ.

ОперациипопереработкеинаполнениюприготовленныхвасептическихусловияхпродуктовследуетпроводитьвзонеА, находящейсявокружающейсредетипаВ.

Транспортированиечастичнозакрытыхпервичныхупаковок, например, прилиофильнойсушке, должнодо завершенияукупоркипроводитьсялибовзонеА, находящейсявокружающейсредетипаВ, либовгерметичных передаточныхустройствахвокружающейсредетипаВ.

Приготовлениеинаполнениестерильныхмазей, кремов, суспензийиэмульсийдолжнопроводитьсяв зонеА, находящейсявокружающейсредетипаВ, втомслучае, когдапродуктнезащищенотокружающейсреды инеподлежитпоследующейфильтрации.

Персонал

13 В чистых зонах должно находиться минимально необходимое количество персонала. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.

14 Весь персонал (в т.ч. персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании).

15 Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.

16 Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.

17 Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.

18 В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.

19 Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.

Кодежде, предназначеннойдлязонразличныхтипов, предъявляютсяследующиетребования.

ЗонаD. Головнойубордолжензакрыватьволосы. Бородатакжедолжнабытьзакрыта (специальноймаской). Следуетноситьзащитныйкостюмобщегоназначения, соответствующуюобувьилибахилы, надеваемыеповерх обуви. Должныбытьпринятымерыдляпредотвращенияпрониканиялюбогозагрязнениявчистуюзонуизвне.

ЗонаС. Головнойубордолжензакрыватьволосы. Бородаиусытакжедолжныбытьзакрыты. Следуетносить костюм (цельныйилисостоящийиздвухчастей), плотнооблегающийзапястья, своротником-стойкойисоответствующуюобувьилибахилы. Одеждаиобувьнедолжнывыделятьволокнаиличастицы.

ЗоныАиВ. Головнойубордолженполностьюзакрыватьволосы, атакжебородуиусы (приихналичии). Края головногоуборадолжныбытьубраныподворотниккостюма. Следуетноситьмаску, чтобыпредотвратитьраспространениекапель, стерильные, неопудренныерезиновыеилиполимерныеперчаткиистерильные (илидезинфицированные) бахилы. Нижняячастьштаниндолжнабытьзаправленавнутрьбахил, арукаваодежды-вперчатки. Защитнаяодежданедолжнавыделятьволокнаиличастицыидолжнаудерживатьчастицы, отделяющиесяоттела.

20 Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.

21 Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц.

Помещения

22 Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов, или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.

23 Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.

24 Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.

25 Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.

26 Запрещается устанавливать воронки и канализационные трубы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы (гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.

27 Комнаты (помещения) для переодевания должны проектироваться по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Последняя часть комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.

28 Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную и/или звуковую).

29 Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого типа и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10 – 15 Па (рекомендуемое значение). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.

30 Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков не представляет риска для загрязнения продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

31 Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между зонами, там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.

Оборудование

32 Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).

33 Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).

34 Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).

35 Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 °С.

36 Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.

Очисткаидезинфекция

37 Особое значение имеет обработка чистых помещений, которые должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.

38 Следует контролировать микробное загрязнение моющих и дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.

39 С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).

Технологическийпроцесс

40 На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.

41 Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.

42 При аттестации (валидации) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Этот тест также должен учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, а также ситуации «наихудшего случая».

Имитациюпроцессасиспользованиемпитательныхсредследуетпроводитьприпервоначальнойаттестации процессастерилизации, входекоторойпоследовательнопроводятсятриуспешныхиспытания. Вдальнейшем следуетповторятьиспытаниячерезопределенныеинтервалывремени, атакжепослелюбыхсущественных измененийвсистемевентиляцииикондиционированиявоздуха, оборудовании, процессеиликоличествесмен.

Какправило, испытаниясиспользованиемпитательныхсредследуетповторятьдваразавгоддлякаждой сменыикаждогопроцесса. Числопервичныхупаковокспитательнойсредойдолжнобытьдостаточнымдля получениядостовернойоценки. Длямалыхсерийчислопервичныхупаковокспитательнойсредойдолжнобыть равноразмерусериипродукции. Испытанияпроводятсясцельюпроверкиотсутствияростамикроорганизмовво всехупаковках, однакодопустимымсчитаетсяуровеньзагрязненияупаковокменее 0,1 % сдоверительныминтервалом 0,95. Производительдолженустановитьуровнипредупрежденияидействия. Любойслучайвыявления загрязненияподлежитрасследованию.

43 Проведение аттестации (валидации) не должно вредить технологическому процессу.

44 Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.

45 В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.

46 Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.

47 Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.

48 Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.

49 При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.

50 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.

51 Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.

52 Перед стерилизацией следует проводить отбор проб для проведения микробиологического контроля. Следует установить пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией. Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением.

53 Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

54 Следует проводить аттестацию (валидацию) любого нового процесса. Результаты аттестации (валидации) должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.

Стерилизация

55 Все процессы стерилизации должны быть аттестованы (валидированы). Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.

56 Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью физических измерений и биологических индикаторов) его пригодность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях загрузки каждого вида. Соответствие процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений в оборудовании). Протоколы всех испытаний следует хранить.

57 Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.

58 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и аттестованы (валидированы) схемы загрузки.

59 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.

60 Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания на то, что серия действительно стерильна.

61 Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы, которые должны утверждаться и входить составной частью в протокол серии готовой продукции.

Тепловаястерилизация

62 Каждый цикл тепловой стерилизации должен записываться на диаграмме «время – температура» в достаточно большом масштабе или регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации (валидации) и, по возможности, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же месте.

63 Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять физические измерения.

64 До начала отсчета продолжительности стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, обеспечивающее достижение требуемой температуры всего объема загрузки. Это время должно определяться для каждого вида загрузки отдельно.

65 После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

Влажноетепло (пар)

66 При стерилизации влажным теплом (паром) следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы (валидированы), чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.

67 Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

68 Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего качества, не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.

Сухоетепло (жар)

69 При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (типа НЕРА). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации (валидации) следует выполнять тесты на эндотоксины.

Радиационнаястерилизация

70 Радиационная стерилизация используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

71 Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная доза ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые дают количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.

72 В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

73 Методики аттестации (валидации) должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.

74 При проведении процесса радиационной стерилизации не должно быть смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

75 Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

Стерилизацияоксидомэтилена

76 Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только там, где нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (валидации) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.

77 Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.

78 Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть по возможности минимальным.

79 Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна оформляться документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.

80 Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.

81 После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых помещениях, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (валидации).

Фильтрациялекарственныхсредств, которыенемогутбытьстерилизованывпервичнойупаковке

82 Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможна стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их следует пропускать через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой.

83 В связи с тем, что у метода фильтрации есть дополнительный риск загрязнения микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением можно рекомендовать повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения.

84 Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.

85 Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверить отсутствие у него повреждений таким методом, как тест на «точку пузырька», методом диффузионного потока или выдержкой под давлением.

Приаттестацииследуетизмерятьвремя, необходимоедляфильтрациирастворазаданногообъема, и перепаддавлениянафильтре. Любыезначительныеотклонениявпроцессепроизводстваотаттестованных показателейследуетрегистрироватьианализировать. Результатыэтихпроверокдолжныбытьвключенывпротоколынасериюпродукции. Сразупослеиспользованияследуетподтверждатьцелостностькритическихгазовыхи воздушныхфильтров. Целостностьдругихфильтровнеобходимоподтверждатьчерезсоответствующиеинтервалы времени.

86 Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда более длительное его использование подтверждено аттестацией (валидацией).

87 Применяемый фильтр не должен оказывать влияние на продукт, задерживая его компоненты или выделяя в него какие-либо посторонние вещества.

Завершениепроизводствастерильнойпродукции

88 Для укупоривания первичной упаковки следует использовать аттестованные (валидированные) методы. Первичные упаковки, герметизированные запайкой (например, стеклянные или пластмассовые ампулы), подлежат 100 %-ной проверке на герметичность. Герметичность других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам.

89 Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума с определенной периодичностью.

90 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать (валидировать); состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.

Контролькачества

91 Испытание готового продукта на стерильность следует рассматривать лишь как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Тест на стерильность должен быть аттестован (валидирован) для продукции каждого вида.

92 При получении разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделить особое внимание аттестации (валидации) и контролю всего технологического процесса.

93 Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например:

a) дляпродуктов, расфасованныхвасептическихусловиях, вотобранныеобразцыдолжнывходитьпервичныеупаковки, наполненныевначалеивконцесерии, ипослелюбогосущественноговмешательствавходе технологическогопроцесса;

b) дляпродуктов, прошедшихтепловуюстерилизациювпервичнойупаковке, особоевниманиеследует уделитьотборуобразцовизпотенциальнонаиболеехолоднойчастизагрузкистерилизатора.

Приложение 2

Производство медицинских биологических препаратов

Качествомедицинскихбиологическихпрепаратовипорядокихконтролявомногомопределяютсятехнологиейпроизводства, откоторойвзначительнойстепенизависитотнесениемедицинскихбиологическихпрепаратов ктомуилииномувиду. Вданномприложениирассматриваютсяследующиемедицинскиебиологическиепрепараты:

a) микробныекультуры, заисключениемполученныхпотехнологиирекомбинантнойДНК;

b) микробныеиклеточныекультуры, полученныепорекомбинантнойДНКтехнологииилиметодомгибридизации;

c) экстрактыизбиологическихтканей;

d) живыеагенты, выращенныевэмбрионахилиживотных.

Ктакиммедицинскимбиологическимпрепаратамотносятся: вакцины, иммунныесыворотки, антигены, гормоны, цитокины, ферментыидругиепродуктыферментации (в т.ч. моноклональныеантителаипродукты, получаемые изрекомбинантнойДНК).

Кпродуктам, указаннымвперечисленииа), применимыневсетребованиянастоящегоприложения.

Примечание – Приподготовке настоящего стандарта былиучтены общие требования, предъявляемые Всемирнойорганизацией здравоохранения (ВОЗ) к организации производства иконтрольным лабораториям.

Внастоящемстандартенеприведенытребованиякспецифическимвидамбиологическихпрепаратов. Требованиякнимданывспециальныхнормативныхдокументах.

Общиеположения

Производствомедицинскихбиологическихпрепаратовимеетсвоюспецифику, определяемуюхарактером продукцииитехнологиейпроизводства. Припроизводствеиконтролемедицинскойбиологическойпродукции необходимоприниматьспециальныемерыпредосторожности.

Вотличиеотобычныхлекарственныхсредств, которыепроизводятсясиспользованиемхимическихи физическихметодов, обеспечивающихвысокуюстепеньстабильности, производствомедицинскихбиологических препаратовсвязаносбиологическимипроцессамииматериалами, такимикаккультивированиеклетокилиэкстракцияматериалаизживыхорганизмов. Этибиологическиепроцессыхарактеризуютсявариабельностью, чтоприводиткнепостоянствуспектраиприродысопутствующихпродуктов. Болеетого, материалы, используемыевпроцессахкультивирования, самипосебеявляютсясубстратамидляростамикроорганизмов.

Контрольмедицинскихбиологическихпрепаратоввключаетвсебябиологическиеаналитическиеметоды, которыехарактеризуютсяболеевысокойстепеньювариабельности, чемфизико-химическиеаналитическиеметоды. Поэтомуприпроизводствемедицинскихбиологическихпрепаратовособоезначениеимеютметодывнутрипроизводственногоконтроля.

Персонал

1 Все сотрудники, работающие в зонах производства медицинских биологических препаратов (в т.ч. персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную подготовку в области личной гигиены и микробиологии.

2 Для успешного выполнения своих обязанностей лицам, ответственным за производство и контроль качества продукции, наряду с достаточным практическим опытом следует иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии.

3 Для обеспечения безопасности производимой продукции следует учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (в том числе и контролеры), должны, по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов, следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.

4 Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников с какими-либо изменениями иммунного статуса, который может отрицательно повлиять на качество производимого продукта. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки.

5 В течение рабочего времени не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами или животными, в зоны работы с другой продукцией или другими микроорганизмами. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в т.ч. смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ.

Помещенияиоборудование

6 Требования к чистоте производственных помещений по микроорганизмам и частицам зависят от вида продукта и технологической стадии, с учетом уровня загрязнения исходных материалов и опасности загрязнения готовой продукции.

7 Ввиду опасности перекрестного загрязнения медицинских биологических препаратов, особенно на стадиях работы с живыми организмами, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, например, использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельных циклов работы и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования.

8 Для производства вакцины БЦЖ и работы с живыми микроорганизмами, используемыми в производстве препаратов туберкулина, как правило, необходимо применять только специальные помещения и оборудование.

9 При работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinumиClostridiumtetani дозавершения процесса их инактивации необходимо использовать только специальные помещения и оборудование.

10 Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются помещения и оборудование, специально предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производится продукция только одного вида.

11 Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукты, производимые по рекомбинантной ДНК технологии, допускается их одновременное производство в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.

12 После стадии выращивания последующие технологические стадии могут проводиться для разных продуктов одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестного загрязнения. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно только после инактивации культуры или после ее детоксикации.

13 Для производства стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад давления.

Боксысотрицательнымперепадомдавления, используемыедляработыспатогенамивасептических условиях, следуетокружатьстерильнымизонамисизбыточнымдавлением.

14 При выборе оборудования фильтрации воздуха следует учитывать особенности производственных зон. Как правило, не применяется рециркуляция воздуха из зон, в которых выполняется работа с живыми патогенными микроорганизмами (за исключением обоснованных случаев).

15 Планировка производственных зон и конструкция оборудования должны обеспечивать возможность проведения их эффективной очистки и деконтаминации (например, с использованием метода фумигации). Методики очистки и деконтаминации должны быть аттестованы (валидированы).

16 Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.

17 Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство их очистки и стерилизации. Рекомендуется использовать системы «очистка на месте» (clean inplace) и «стерилизация на месте» (sterilize inplace). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром. Фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в ходе аттестации (валидации).

18 Конструкция первичной изоляции должна исключать риск утечки, что следует подтверждать испытаниями.

19 Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.

20 Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов в ходе технологического процесса может возникнуть необходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов), поэтому в производственной зоне допускается хранить небольшие запасы этих веществ.

Вивариииуходзаживотными

21 Животные используются для производства ряда медицинских биологических препаратов: вакцины против полиомиелита (обезьяны), сыворотки против ядов змей (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки) и сывороточный гонадотропин (лошади). Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например, мыши (вакцина против коклюша), морские свинки (БЦЖ вакцина), а также для проведения испытаний на пирогенность (кролики).

22 Общие требования к организации вивариев, уходу за животными и карантину приведены в соответствующей нормативной документации. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. При использовании обезьян для производства или контроля качества медицинских биологических препаратов необходимо учитывать особые требования, указанные в действующих «Нормативах ВОЗ для биологических веществ» № 7.

Документация

23 В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную информацию об источнике, происхождении, методе производства и применяемых методах контроля качества, в частности, микробиологического контроля.

24 Как правило, спецификации требуются также для промежуточных и нерасфасованных медицинских биологических препаратов.

Производство

Исходныематериалы

25 Следует четко определять источник, происхождение и пригодность исходных материалов для использования. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов.

26 При необходимости стерилизации исходных материалов предпочтительным является тепловой метод. Для инактивации биологических материалов могут использоваться другие допустимые методы (например, обработка ионизирующим излучением).

Системапосевныхматериаловибанковклеток

27 Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций (пассажей), производство медицинских биологических препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.

28 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и регистрационного досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.

29 Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминации. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным.

30 Посевные материалы и банки клеток необходимо создавать в контролируемой среде, обеспечивающей защиту посевных материалов и банков клеток и работающего с ними персонала. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток).

31 Данные, подтверждающие стабильность и воспроизводимость посевных материалов и банков клеток, необходимо оформлять в виде документов. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом – контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие действия должны быть оформлены протоколом.

32 Работа с посевными материалами и банками клеток выполняется только специально назначенным персоналом под контролем ответственного лица. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери.

33 Операции со всеми емкостями, содержащими главный и рабочий банки клеток и посевных материалов, следует проводить в одном порядке. Емкость, однажды взятая из хранилища, не может быть туда возвращена.

Принципыработы

34 Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.

35 Добавление материалов или культур в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнений. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов.

36 Процессы центрифугирования или смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание переноса живых микроорганизмов эти процессы следует проводить в изолированных зонах.

37 По возможности, среда культивирования должна быть стерилизована на месте (in situ). При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.п., по возможности, следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.

38 Особое внимание необходимо уделять аттестации (валидации) методов удаления или инактивации вирусов (см. соответствующую нормативную документацию).

39 При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принять меры против повторного загрязнения обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

40 В хроматографических методах используются разные виды оборудования, которое должно быть специально предназначено для проведения очистки одного типа продукции. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и то же оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.

Контролькачества

41 В обеспечении стабильности качества медицинских биологических препаратов особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции (например, отсутствие вирусов), но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных стадиях производства.

42 Образцы промежуточных продуктов необходимо хранить в соответствующих условиях, и их количество должно быть достаточным для повторения или подтверждения испытаний по контролю качества серии продукции.

43 Некоторые технологические процессы, например, ферментация, требуют непрерывного контроля параметров. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции.

44 При использовании в производстве перевиваемых культур их специфику следует учитывать в требованиях к контролю качества.

Приложение 3

Производство радиофармацевтических препаратов

Общиеположения

Производстворадиофармацевтическихпрепаратовиработаснимипредставляютпотенциальнуюопасность. Степеньрисказависит, вчастности, отвидаизлученияипериодаполураспадарадиоактивныхизотопов. Особое вниманиеследуетуделятьпредотвращениюперекрестногозагрязнения, распространениюрадиоактивногозагрязненияиутилизациирадиоактивныхотходов. Нужноучитывать, чторадиофармацевтическиепрепаратычасто изготавливаютсянебольшимисериями. Вследствиетого,чтопериодполураспадамногихрадиофармацевтических препаратовневелик, ихреализацияможетосуществлятьсядозавершенияиспытанийпоконтролюкачества. Вэтом случаеособоезначениеприобретаетнепрерывнаяоценкаэффективностисистемыобеспечениякачества.

Примечание – Производство радиофармацевтических препаратов должно соответствовать требованиям нормативныхдокументов, содержащих основные требования к защите населения иперсонала отвоздействия ионизирующегоизлучения, атакже требованиям национального законодательства.

Персонал

1 Все сотрудники (в т.ч. персонал, занятый уборкой и обслуживанием), работающие в зонах производства радиоактивной продукции, должны пройти дополнительное обучение и необходимую подготовку по защите от радиации.

Помещенияиоборудование

2 Радиоактивную продукцию следует хранить, обрабатывать, упаковывать и контролировать в специально предназначенных и изолированных помещениях. Технологическое оборудование для производства радиофармацевтических препаратов не должно использоваться для других целей.

3 Для предотвращения распространения радиоактивных частиц в зонах, в которых проводятся работы с радиоактивной продукцией, может оказаться необходимым создавать отрицательный перепад давления по отношению к окружающим помещениям. При этом также необходимо предотвращать загрязнение продукции частицами из воздуха рабочей зоны.

4 При производстве стерильной продукции условия в рабочих зонах, в которых продукция или первичная упаковка подвергаются воздействию окружающей среды, должны соответствовать требованиям приложения 1. Эти условия могут обеспечиваться использованием оборудования с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха, подаваемым от НЕРА-фильтров, и воздушными шлюзами. Таким требованиям может удовлетворять полностью изолированное оборудование. Это оборудование должно находиться в чистых зонах, по крайней мере, не ниже D.

5 Как правило, не применяется регенерация воздуха из зон работы (обращения) с радиоактивными веществами (за исключением обоснованных случаев). Для исключения возможности загрязнения окружающей среды радиоактивными веществами необходимо предусматривать соответствующую очистку вытяжного воздуха, а также защиту от попадания воздуха в чистую зону через вытяжные воздуховоды (например, при выключенном вытяжном вентиляторе).

Производство

6 Во избежание перекрестного загрязнения или перепутывания не допускается производство различных типов радиоактивной продукции на одних и тех же установках в одно и то же время.

7 При необходимости принятия решения о выпуске или отбраковке серии продукции до завершения всех необходимых испытаний особое значение имеет проведение аттестации (валидации) процессов, внутрипроизводственного контроля и мониторинга технологических параметров и окружающей среды.

Контролькачества

8 При выпуске серии продукции до завершения всех необходимых испытаний может потребоваться принятие Уполномоченным лицом решения о пригодности серии, оформленного в установленном порядке. Порядок действий в этом случае должен быть изложен в инструкции, содержащей данные о производстве и контроле качества, которые необходимо учесть при принятии решения о пригодности серии продукции. В этой инструкции также должны быть указаны действия Уполномоченного лица в случае, если после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие установленным требованиям.

9 Необходимо хранить образцы каждой серии продукции, если другие указания в документации отсутствуют.

Реализацияиотзывпродукции

10 Следует хранить подробную документацию на реализацию продукции. Меры, принимаемые для прекращения использования бракованных радиофармацевтических препаратов, приводятся в инструкциях, которые должны предусматривать отзыв такой продукции в самое короткое время.

Приложение 4

Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов)

Настоящееприложениеотноситсяковсемлекарственнымсредствамдляживотных, заисключениемиммунныхпрепаратов (производствокоторыхрассматриваетсявприложении 5 кнастоящемустандарту) илекарственных кормов.

Производстводобавокклекарственнымкормам

Внастоящемприложениииспользованыследующиетермины:

лекарственныекорма (medicated feeding stuff): Любаясмесьлекарственныхсредствдляживотныхи кормов, выпускаемаявготовомвиде, предназначеннаядлякормленияживотныхбездальнейшейобработки, которая рассматриваетсякаклекарственноесредствоблагодарясвоимлечебнымилипрофилактическимсвойствам.

добавки (премиксы) (pre-mix) клекарственнымкормам: Любыелекарственныесредствадляживотных, приготовленныезаранеедляпоследующегоиспользованиявпроизводствелекарственныхкормов.

1 Производство добавок к лекарственным кормам требует использования большого количества растительных материалов, привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов (3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений.

2 Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по облегчению очистки помещений и предотвращению перекрестного загрязнения (3.14), например, применением герметичных транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений.

3 Следует обеспечить однородность выполнения стадий технологического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использование пара при производстве гранул).

4 Производство добавок целесообразно организовывать в специализированных зонах, вынесенных за пределы основных производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.

Производствопрепаратовпротивэктопаразитов

5 Несмотря на ограничение, указанное в 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных.

6 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать аттестованные (валидированные) методики очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Производстволекарственныхсредствдляживотных, содержащихпенициллины

7 Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (3.6), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными (валидированными) методиками деконтаминации и очистки.

Хранениеобразцов(1.4, перечисленияVIII и 6.14)

8 В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

9 В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.

Стерильныелекарственныесредствадляживотных

10 Лекарственные средства для животных, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении 1 (если решение об этом принято в установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже D.

Приложение 5

Производство иммунных лекарственных средств для животных

Общиеположения

Производствоиммунныхлекарственныхсредствдляживотныхимеетрядособенностей, которыеследует приниматьвовниманиеприорганизациисистемыобеспечениякачества.

Из-забольшогоколичествавидовживотныхисопутствующихпатогенныхмикроорганизмовспектрпродукции, производимойнапредприятии, можетбытьоченьширокимпринебольшомобъемепроизводства. Всвязисэтим производствообычноорганизуетсяпопринципуотдельныхциклов. Болеетого, ввидуособенностейэтогопроизводства (стадиикультивирования, отсутствиефинишнойстерилизациии т.п.) необходиматщательнаязащита продукцииотпрямогоиперекрестногозагрязнений. Большоевниманиеследуетуделятьзащитеокружающейсреды, особенноприиспользованиипатогенныхилиэкзотическихмикроорганизмов. Прииспользованиимикроорганизмов, патогенныхдлячеловека, особеннотщательноследуетзащищатьработающийперсонал.

Сучетомэтихфакторов, атакженестабильностисвойств, характернойдляиммунныхпрепаратов, иотносительнонизкойэффективностипроводимыхиспытаний (вчастности, приконтролекачестваготовойпродукции), системаобеспечениякачестваприобретаетособенноважноезначение. Припроизводствеиммунныхлекарственныхсредствдляживотныхособуюрольиграетпостоянныйконтрользасоблюдениемвсехтребований, изложенных восновнойчастистандартаинастоящемприложении. Следуетпроводитьнепрерывнуюоценкуданных, получаемых входеконтроляразличныхаспектовпроизводства (оборудование, помещения, продукцияи т.п.) насоответствие требованиямнастоящегостандарта. Решенияидействия, предпринятыенаоснованииэтойоценки, должныбыть оформленыдокументально.

Персонал

1 Все сотрудники (включая персонал, занятый очисткой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.

2 Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине, паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.

3 Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми в производстве. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными.

Вслучаенеобходимостиперсоналдолженпрививатьсясоответствующимивакцинамиипроходитьмедицинскоеобследование.

4 Необходимо принимать соответствующие меры против переноса микроорганизмов людьми за пределы производства. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.

5 При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых персоналом.

Дляпредотвращенияпрямогозагрязнения, вызываемогоперсоналом, предусматриваетсявыполнениеряда мериинструкций, включающихвсебяиспользованиезащитнойодеждынаразличныхстадияхтехнологического процесса.

Дляпредотвращенияперекрестногозагрязненияперсоналнедолженперемещатьсяизоднойзонывдругую безсоблюденияправил, исключающихрискпереносазагрязнения. Этиправиладолжныбытьизложенывинструкции. Втечениерабочеговремениперсоналнедолженпереходитьиззон, гдевозможнозагрязнениеживыми микроорганизмамиилисодержатсяживотные, впомещения, гдеработаютсдругимипродуктамиилимикроорганизмами. Еслитакихперемещенийизбежатьневозможно, персонал, занятыйвтакомпроизводстве, долженследовать четкоустановленнымметодикамдеконтаминации, в т.ч. выполнятьсменуодежды, обуви, и, померенеобходимости, приниматьдуш.

Принятосчитать, чтоперсоналнесталкиваетсясрискомзагрязненияпривходевизолированнуюзонудля проверкикультур, находящихсявгерметическизакрытыхконтейнерах, поверхностькоторыхпрошладеконтаминацию, есливэтойзоневтечениепоследних 12 чневелисьработысоткрытымимикроорганизмами (заисключением случаевэкзотическихмикроорганизмов).

Помещения

6 При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.

7 Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.

8 Операции с инактивированными микроорганизмами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.

9 Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить в боксе (установке) с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.

10 Если производство находится в том же здании, то другие операции с живыми микроорганизмами (контроль качества, исследования и диагностика и т.п.) должны выполняться в изолированных и выделенных помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности этого вида микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.

11 Изолированные помещения должны легко дезинфицироваться. При проектировании этих помещений следует предусматривать:

a) отсутствиепрямоговыходавентилируемоговоздуханаружу;

b) наличиевентиляциисобеспечениемотрицательногоперепададавления (разрежения). Воздухдолжен удалятьсячерезНЕРА-фильтры. Недопускаетсярециркуляциявоздухавтужезону, заисключениемслучаевего дополнительнойочисткиНЕРА-фильтрами (обычноэтоусловиевыполняетсяприпрохождениирециркулирующего воздухачерезприточныеНЕРА-фильтры, которыеиспользуютсядляэтойзоны). Поступлениевоздухаизодной зонывдругуюдопускаетсявтомслучае, есливытяжнойвоздухпроходитчерездвапоследовательноустановленных НЕРА-фильтра. Приэтомдолжныбытьпредусмотренынепрерывныйконтрольцелостностипервогофильтраи средствабезопасногоудалениявытяжноговоздухавслучаеповрежденияэтогофильтра;

c) воздух, выходящийизпроизводственныхзон, вкоторыхпроводитсяработасэкзотическимимикроорганизмами, долженпроходитьчерездвапоследовательноустановленныхНЕРА-фильтра. Приэтомрециркуляция воздухамеждупроизводственнымизонаминедопускается;

d) наличиесистемысбораидезинфекциижидкихотходов, включаяконтаминированныйконденсатизстерилизаторов, биореакторови т.п. Твердыеотходы, в т.ч. трупыживотных, следуетдезинфицировать, стерилизовать илисжигать. Контаминированныефильтрынеобходимоудалятьбезопаснымспособом;

e) комнатыпереодеванияследуетпроектироватьииспользоватькаквоздушныешлюзыиоборудовать, при необходимости, умывальникамиидушевыми. Схемаперепададавлениявоздухадолжнапредотвращатьдвижение воздухамеждурабочейзонойиокружающейсредой, атакжерискзагрязненияодежды, используемойвнерабочей зоны;

f) дляперемещенияоборудованиядолжнабытьпредусмотренасистемавоздушныхшлюзов, конструкция которойпредотвращалабыдвижениезагрязненноговоздухарабочейзонывовнешнююсредуирискзагрязнения оборудованиявнутришлюза. Размершлюзадолженпозволятьпроводитьэффективнуюдеконтаминациюповерхностиперемещаемыхматериалов. Рекомендуетсяустанавливатьнадверишлюзатаймер, позволяющийконтролироватьвремя, достаточноедляпроведенияэффективнойдеконтаминации;

g) вомногихслучаяхдлябезопасногоудаленияотходовиподачистерильныхпредметовнеобходимпроходнойавтоклавсдвумядверями.

12 Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами, препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.

13 Стадии технологического процесса, при которых может произойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т.п.), должнывыполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения.

14 Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выделять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций.

15 В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с микроорганизмами одного вида, за исключением процессов смешения и последующего наполнения.

16 Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием аттестованных (валидированных) методов.

17 Допускается производство микроорганизмов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию (валидацию) для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.

18 В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в т.ч. и с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.

19 Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть определен специальной инструкцией.

20 Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.

Этиданныедолжнывключатьвсебяпланыпомещений, ихэкспликацию, пояснительнуюзапискуидругие материалы, входящиевпроектпроизводства, позволяющиеустановитьназначениеиусловияиспользованиявсех помещений, атакжевидыбиологическихагентов, скоторымипроводитсяработа. Потокилюдейипродукциитакже должныбытьчеткообозначены. Необходимоуказатьвидыживотных, содержащихсяввиварияхилидругих помещениях, атакжевидыработ, выполняемыхвблизипроизводственногоучастка.

Документациянаизолированныеи/иличистыезоныдолжнасодержатьпринципиальнуюсхемувентиляциис указаниемместпритокаивытяжкивоздуха, фильтровиихспецификаций, кратностейвоздухообменаиперепадов давления. Следуетуказать, междукакимипомещениямипредусмотренконтрольперепададавленияспомощью датчиков (индикаторов).

Оборудование

21 Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.

Передвводомвэксплуатациюоборудованияегоследуетаттестовать, азатеморганизоватьеготехническое обслуживаниеипроведениеповторнойаттестации.

22 Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.

23 Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или формирование капель и аэрозолей.

Вводыивыводыгазовдолжныбытьзащищенытак, чтобыобеспечиватьнужнуюстепеньизоляции, например, путемиспользованиястерилизующихгидрофобныхфильтров.

Дляподачиилиудаленияматериаловследуетиспользоватьстерилизуемуюзакрытуюсистему, либоусловия ламинарногопотокавоздуха.

24 Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани.

Оборудование, используемоедляочистки, разделенияиликонцентрирования, должно, какминимум, стерилизоватьсяилидезинфицироватьсяприпереходеотодноговидапродуктакдругому. Необходимоисследовать влияниеметодовстерилизациинаэффективностьиаттестационныйстатусоборудованиясцельюопределения срокаегоэксплуатации.

Всеметодикистерилизациидолжныбытьаттестованы (валидированы).

25 Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.

Дляупаковоксинфекционнымиинеинфекционнымиматериалами, атакже, какправило, дляразличных организмовиклетокследуетиспользоватьотдельныеинкубаторы. Содержаниеводноминкубатореболееодного типаорганизмовилитипаклетокдопускаетсятольковслучаепринятиянеобходимыхмерпогерметизации, поверхностнойдеконтаминациииразделениюупаковок. Сосудыскультурамидолжныбытьпромаркированы индивидуально. Очисткаидезинфекцияэтихсосудовиинкубаторовмогутбытьзатрудненыитребоватьособого внимания.

Конструкцияипорядокэксплуатацииоборудования, используемогодляхранениябиологическихагентовили продуктов, должныисключатьлюбоевозможноеперепутывание.

Всехранящиесяобразцыдолжныиметьчеткуюиоднозначнуюмаркировкуинаходитьсявконтейнерах, защищенныхотутечки. Резервныепосевныекультурыклетокиорганизмовдолжныхранитьсявспециально предназначенномоборудовании.

26 Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и/или системами сигнализации. Во избежание отказов, совместно с анализом регистрируемых данных, следует организовать систему профилактического обслуживания.

27 Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в чистой/изолированной зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.

Стерилизациялиофильныхсушильныхустановокдолжнапроизводитьсявсоответствииспунктом 24 данного приложения. Вслучаеорганизацииработпопринципуотдельныхцикловпроизводствааихследуетстерилизовать, покрайнеймере, послекаждогоцикла.

Животныеипомещениядляихсодержания (виварии)

28 Общие требования к содержанию животных, помещениям для них, уходу и карантину приведены в соответствующей нормативной документации.

29 Виварии должны быть изолированы от других производственных помещений. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований.

30 Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах.

31 Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы (документированы) в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.

Дезинфекция. Уничтожениеотходов

32 Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важную роль при производстве иммунной продукции. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации (валидации).

Производство

33 Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных лекарственных средств для животных и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению аттестованных (валидированных) методов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутрипроизводственного контроля. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал.

Исходныематериалы

34 Требования к исходным материалам должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенно важны микробиологические методы контроля.

35 Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца (эмбрионы) безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.

36 Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.

37 Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение.

Среды

38 Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее подтверждена соответствующим образом.

39 Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте (in situ) или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь, быть стерильными.

Системапосевныхматериаловибанковклеток

40 Для предотвращения нежелательного изменения свойств посевного материала вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунных лекарственных средств для животных, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур, или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.

41 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать данным нормативной документации и регистрационного досье.

42 Посевные материалы и банки клеток следует соответствующим образом характеризовать и контролировать на наличие загрязнений. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, вирусами или клеточными линиями).

43 Для защиты самого посевного материала или банка клеток, а также работающего с ними персонала и окружающей среды посевные материалы или банк клеток должны создаваться в необходимых условиях.

44 Происхождение, форма и условия хранения посевного материала должны быть полностью описаны. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.

45 К работе с материалом допускаются только специально назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери.

Принципыработы

46 В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или смешения, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во избежание переноса живых организмов.

47 Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого типа микроорганизмов следует иметь аттестованные (валидированные) методики деконтаминации. Там, где используются различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот процесс может быть аттестован (валидирован) только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.

48 Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Там, где это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном (ламинарном) потоке воздуха.

49 Добавление сред или культур в биореакторы (ферментаторы) и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.

50 Там, где это необходимо (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок должны стерилизоваться паром (после подсоединения, перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха.

51 Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием аттестованного (валидированного) метода (пункт 47 данного приложения). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.

52 Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис, после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед удалением их из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов.

53 Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную зону попадали только те предметы и материалы, в т.ч. документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в производственном помещении, должна существовать система учета.

54 Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых предосторожностей.

55 Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.

56 В одном помещении допускаются одновременные операции только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешению и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.

57 Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культура-инактиватор.

58 Сосуды, содержащие инактивированный продукт, нельзя открывать. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных продуктов.

59 Необходимо уделять серьезное внимание аттестации (валидации) методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.

60 Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных условиях.

61 Должна существовать система, обеспечивающая контроль целостности и герметичности упаковок после наполнения.

62 Флаконы, содержащие живые биологические агенты, закрываются крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.

63 Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть разработаны и документально оформлены методики, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции. Температура хранения должна быть задана.

64 На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.

Контролькачества

65 В обеспечении стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.

66 Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.

67 Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).

68 Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции.

Приложение 6

Производство медицинских газов

1Общие положения

Внастоящемприложениирассматриваетсяпромышленноепроизводствомедицинскихгазов, котороеотноситсякспециализированнымпромышленнымпроцессамиосуществляется, какправило, нанефармацевтических предприятиях. Приложениенераспространяетсянапроизводствоиобращениемедицинскихгазоввбольницах, регулируемоеспециальныминормами. Темнеменее, соответствующиеразделыданногоприложениямогутбыть использованывкачествеосновыдляорганизацииэтойработы.

Производствомедицинскихгазов, какправило, осуществляетсявзакрытомоборудовании. Благодаряэтому рискзагрязненияданнойпродукцииизокружающейсредыявляетсяминимальным. Однакосуществуетриск перекрестногозагрязнениядругимигазами.

Производствомедицинскихгазовследуетосуществлятьвсоответствииснастоящимстандартом, фармакопейнымитребованиямиидругимидокументами.

Примечание – Требования настоящего приложения распространяются только на организацию производстваиконтроля качества медицинских газов. Требования промышленной безопасности приих производстве приведены вдругих нормативных документах.

2Персонал

2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля качества медицинских газов.

2.2 Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять лекарственные препараты в форме медицинских газов.

3Помещения и оборудование

3.1Помещения

3.1.1 Операции наполнения медицинскими и немедицинскими газами следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (контейнерами) между этими зонами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая аттестация (валидация).

3.1.2 Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции.

3.1.3 Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:

а) отдельныемаркированныезоныдляразличныхгазов;

б) однозначноеобозначениеиразделениепустыхбаллонов (контейнеров) ибаллонов (контейнеров), находящихсянаразныхстадияхпроизводства (например, «Ожидаетнаполнения», «Наполнен», «Карантин», «Одобрен», «Отклонен»).

Способ, используемыйдлядостиженияэтихуровнейразделения, зависитотхарактера, объемаисложности технологическогопроцесса. Мерамиразделениямогутслужитьзонысразметкамипола, перегородки, барьеры, обозначенияит.д.

3.2Оборудование

3.2.1 Все оборудование для производства и проведения анализов должно проходить периодическую аттестацию и калибровку (поверку).

3.2.2 Газ следует подавать только в предназначенный для него баллон (контейнер). Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением аттестованных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов так, чтобы к этому коллектору могли подсоединяться только соответствующие баллоны (контейнеры). Использование распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов (контейнеров) может регулироваться национальными или международными стандартами.

3.2.3 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинских газов.

3.2.4 Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и требования настоящего стандарта соблюдаются. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует иметь аттестованный (валидированный) метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.

3.2.5 Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Сжиженные медицинские газы можно хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов.

4Документация

4.1 Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов (контейнеров), должны содержать информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны содержать следующую информацию:

– наименованиепродукции;

– датуивремяоперацийпонаполнению;

– ссылкунаиспользуемуюустановкудлянаполнения;

– используемоеоборудование;

– названиегазаиссылкунаспецификациюдляданногогазаилинаспецификациидлякаждогоизгазов, входящихвсмесь;

– операции, предшествующиенаполнению (7.3 данногоприложения);

– количествоиобъембаллонов (контейнеров) доипосленаполнения;

– фамилиюиинициалылица, проводившегооперациюнаполнения;

– фамилиииинициалылиц, выполнявшихкаждуюответственнуюоперацию (очисткулинии, приемкубаллонов (контейнеров), опорожнениебаллонов (контейнеров) ит.п.);

– основныепараметры, подтверждающиеправильностьнаполненияпристандартныхусловиях;

– результатыиспытанийприконтролекачестваивслучаях, когдаоборудованиекалибруетсяпередкаждым испытанием, спецификациюстандартногогазаирезультатыконтролякалибровки;

– результатыконтролянаполнениябаллонов (контейнеров);

– образецэтикеткисномеромсерии;

– подробнуюинформациюолюбыхзатрудненияхилинеобычныхслучаях;

– утвержденноеписьменноеразрешениеналюбоеотклонениеотинструкцийпонаполнению;

– датуиподписьконтролера, ответственногозаоперациюнаполнения, подтверждающуюправильность проведенияработы.

5Производство

5.1 Все критические стадии технологических процессов подлежат аттестации (валидации).

5.2Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)

5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства.

5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы.

5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее достижения.

5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат аттестации (валидации) в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами аттестации (валидации). Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например, фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и аттестации (валидации).

5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.

5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы (валидированы).

5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.

5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.

5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.

5.2.10 Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, в т.ч. проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с инструкциями, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.

5.2.11 Вновь поступивший газ можно добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из:

– поставленногогазапереддобавлениемили

– резервуараснерасфасованнымгазомпоследобавленияисмешения.

5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.

5.3Наполнение и маркировка

5.3.1 До проведения операций наполнения следует определить показатели (параметры) серии продукции.

5.3.2 Баллоны (контейнеры) для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим требованиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.

5.3.3 Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны (контейнеры) должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов (3.2.2 данного приложения). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.

5.3.4 Очистку и продувку оборудования для наполнения и трубопроводов следует проводить в соответствии с утвержденными инструкциями. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания систем или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.

5.3.5 Визуальное обследование баллонов (контейнеров) на производственном участке проводится в следующих случаях:

– припоступленииновыхбаллонов;

– доипослелюбогоиспытаниягидростатическимдавлениемилиэквивалентногоиспытания.

Послеустановкиклапанаегоследуетдержатьвзакрытомположениидляпредотвращенияпоступления любогозагрязнениявбаллон (контейнер).

5.3.6 Перед началом операции наполнения следует проводить:

– проверкуостаточногодавления (от 3 до 5 бар) дляподтверждениятого, чтобаллон (контейнер) полностью неопорожнен;

– изъятиебаллонов (контейнеров), вкоторыхостаточноедавлениенеобнаружено, дляпроведениядополнительныхмер, позволяющихустановить, чтоэтибаллоны (контейнеры) несодержатводуилидругиезагрязняющие вещества; этидействиямогутвключатьвсебяочисткусприменениемпрошедшихаттестацию (валидацию) методов иливизуальныйконтроль;

– контрольповрежденныхбаллонов (контейнеров), скоторыхдолжныбытьудаленыэтикетки, определяющие сериюпродукции, ивседругиеэтикетки;

– визуальныйконтрольвнешнеговидакаждогоклапанаибаллона (контейнера) наналичиевмятин, прожогов отдуговойсварки, сколов, другихповрежденийизагрязнениймасламиилисмазками. Следуетпроводитьнадлежащимобразомочистку, испытанияитехническоеобслуживаниебаллонов (контейнеров);

– проверкукаждогобаллона (контейнера) иликлапанногосоединениякриогенногососудадляопределения соответствияеготипаданномумедицинскомугазу;

– проверку«кодадатыиспытания»баллона (контейнера), удостоверяющую, чтобылопроведеноиспытание баллона (контейнера) гидростатическимдавлением (илиэквивалентнымиспытанием) исрокдействиярезультатов испытанийнеистеквсоответствиисдействующиминормами;

– проверкуналичиянакаждомбаллоне (контейнере) цветовогокодапосоответствующемустандарту.

5.3.7 Следует тщательно выполнять подготовку баллонов (контейнеров), возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным. Для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять 500 объемных частей на миллион. Для других давлений определяются эквивалентные значения.

Подготовкабаллонов (контейнеров) выполняетсяследующимобразом:

– изкаждогобаллонаудаляетсявесьоставшийсягазпутемоткачивания (покрайнеймере, доостаточного абсолютногодавления 150 мбар) или

– вкаждомбаллоне (контейнере) сбрасываетсядавлениеивыполняетсяпоследующаяпродувкасиспользованиематтестованных (валидированных) методов (частичноесозданиеизбыточногодавлениянеменее 7 барс последующимсбросом).

Длябаллонов (контейнеров), оборудованныхклапанамиостаточного (положительного) давления, достаточно однойоткачкиподвакуумомдодавления 150 мбар. Впротивномслучаеследуетпроводитьполныйанализ оставшегосягазавкаждомбаллоне (контейнере).

5.3.8 Заполнение баллонов (контейнеров) следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон (контейнер) наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона (контейнера) в ходе наполнения.

5.3.9 Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

6Контроль качества

6.1 Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.

6.2 Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

6.3 На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (5.2.12 данного приложения).

6.4 Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды, при каждой смене баллонов (контейнеров) на коллекторе.

6.5 Если один медицинский газ наполняется в баллоны (контейнеры) путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон (контейнер) при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа в балк-форме.

6.6 Если медицинский газ готовится смешением в баллоне (контейнере) двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона (контейнера) на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны (контейнеры) наполняются по отдельности, то каждый баллон (контейнер) следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, как минимум, один баллон (контейнер) из каждого непрерывного цикла наполнения – на правильность соотношения газов в смеси.

6.7 Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.

6.8 Если баллон (контейнер) наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне (контейнере) и полную гомогенность смеси.

6.9 Каждый наполненный баллон (контейнер) перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность с использованием соответствующего метода. Следует также проверять на герметичность баллоны (контейнеры), из которых отбирались пробы для анализов.

6.10 Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.

6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

6.12 Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.

7Хранение и выпуск

7.1 Наполненные баллоны (контейнеры) должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск Уполномоченным лицом.

7.2 Баллоны (контейнеры) с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми и в них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.

7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов (контейнеров) с различными газами, наполненных и пустых баллонов (контейнеров), а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад («первым поступил – первым выдан»).

7.4 Во время транспортирования газовые баллоны (контейнеры) должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны соблюдаться особые условия хранения и транспортирования.

Терминыиопределения

баллон (cylinder): Транспортируемыйконтейнервместимостьюнеболее 150 лводы, находящийсяпод давлением (дляцелейданногоприложения).

Примечание – Вданном документе определение баллон подразумевает, всоответствующем контексте, понятие связка баллонов (упаковка баллонов).

газ (gas): Веществоилисмесьвеществ, которыепридавлении 1,013 бар (101,325 кПа) итемпературе 15 °С находятсяполностьювгазообразномсостоянииилипри 50 °Сдавлениепаровпревышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286:1996 Gas cylinders – Terminology. Bilingual edition).

зона (area): Частьпомещения, специальновыделеннаядляпроизводствамедицинскихгазов.

испытаниегидростатическимдавлением (hydrostatic pressure test): Испытание, проводимоепосоображениямбезопасностивсоответствиистребованияминациональныхимеждународныхнормдляпроверкитого, что баллоныилирезервуарымогутвыдержатьвысокиедавления.

клапанудержанияостаточногодавления (minimum pressure retention valve): Клапан, снабженныйобратнойсистемой, поддерживающейопределенноедавление (около 3 – 5 барвышеатмосферногодавления) ипредотвращающейзагрязнениеклапанаприиспользовании.

контейнер (container): Криогенныйсосуд, цистерна, бак, баллон, связкабаллоновилилюбаядругаяупаковка, котораявступаетвнепосредственныйконтактсмедицинскимгазом.

криогенныйгаз (cryogenic gas): Газ, которыйпридавлении 1,013 барсжижаетсяпритемпературениже минус 150 °С.

криогенныйсосуд (cryogenic vessel): Стационарныйилипереноснойтермическиизолированныйконтейнер, сконструированныйдляхранениясжиженныхиликриогенныхгазов. Изкриогенногососудагазотбираетсяв газообразномилижидкомсостоянии (дляцелейданногоприложения).

максимальныйтеоретическийостаточныйуровеньпримеси (maximum theoretical residual impurity): Примесьгазаотвозможногопредыдущегозагрязнения, оставшаясявбаллонахпереднаполнениемпослепредварительнойобработки.

Примечание – Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов впредположении, чтоэти газыведут себякак идеальные.

медицинскийгаз (medicinal gas): Любойгазилисмесьгазов, предназначенныедлявведениябольнымв терапевтических, диагностическихилипрофилактическихцеляхдляоказанияфармакологическоговоздействияи классифицируемыекаклекарственныесредства.

нерасфасованныйгаз (bulk gas): Любойгаз, предназначаемыйдлямедицинскогоиспользования, который прошелвсетехнологическиестадии, заисключениемстадииокончательнойупаковки.

обратныйклапан (non-return valve): Клапан, которыйпозволяетпроходитьпотокутольководномнаправлении.

откачивать (evacuate): Удалятьостаточныйгазизконтейнераспомощьювакуума.

продувка (purge): Операцияпоопорожнениюипрочисткебаллона:

– методомсбросаиоткачиванияили

– методомсброса, частичногосозданияизбыточногодавлениярассматриваемымгазомиегопоследующим сбросом.

распределительныйколлектор (manifold): Оборудованиеилиустройство, сконструированныедляодновременногоопорожненияилинаполненияодногоилиболееконтейнеровдлягаза.

резервуар (tank): Стационарныйконтейнердляхранениясжиженногоиликриогенногогаза.

сброс (blowing down): Сбросдавлениядоатмосферного.

связкабаллонов (cylinder bundle): Сборкажесткозакрепленныхвкаркасебаллонов, которыеподсоединяютсякраспределительномуколлектору, транспортируютсяииспользуютсякакодинблок.

сжатыйгаз (compressed gas): Газ, которыйпринаполненииподдавлениемостаетсяполностьюгазообразнымпритемпературеминус 50 °С (ISO 10286).

сжиженныйгаз (liquified gas): Газ, которыйпринаполненииподдавлениемнаходитсявдвухфазном состоянии (газнаджидкостью) притемпературеминус 50 °С.

установкаразделениявоздуха (air separation plant): Установкадляотбораатмосферноговоздухаи разделенияегоочисткой, фильтрацией, сжатием, охлаждением, сжижениемидистилляциейнагазообразный кислород, азотиаргон.

цистерна (tanker): Передвижнойконтейнердляхранениясжиженногоиликриогенногогаза.

Приложение 7

Производство лекарственных средств из растительного сырья

Общиеположения

Лекарственныесредстваизрастительногосырьяимеютсложнуюприроду, разнообразныехарактеристикии большоечислоактивныхингредиентов, содержащихсявмалыхколичествах. Всвязисэтимприпроизводстве лекарственныхсредствизрастительногосырьяособуюрольиграетконтрольисходныхматериалов, условий храненияипереработки.

Помещения

Складскиезоны

1 Исходное растительное сырье (т.е. необработанные растения) следует хранить в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, а также против перекрестного загрязнения. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.

2 Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.

3 Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.

Производственныезоны

4 При отборе проб, взвешивании, смешении и других технологических операциях с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)

Документация

Спецификациинаисходныематериалы

5 Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (4.11), в спецификации на растительное сырье, используемое для производства лекарственных средств, следует, по возможности, включать:

– наименование, принятоевботаникесуказанием, принеобходимости, классификатора (например, «Классификаторрастенийиживотных»КарлаЛиннея);

– подробнуюинформациюопроисхождениирастения (странаилиместность, принеобходимости, культура, времяиспособсбора, использованиепестицидовидр.);

– указаниеобиспользованиивсегорастенияилитолькоегочасти;

– данныеометодесушки, еслиприобретенывысушенныерастения;

– описаниерастения, атакжеданныеегомакро- имикроскопическогоисследований;

– данныеобиспытанияхнаподлинность, в т.ч. испытаниянаподлинностьдляизвестныхактивныхингредиентовилимаркеров; дляопределенияподлинностинеобходимоиметьсоответствующиеобразцысравнения;

– повозможности, описаниеосновныхингредиентов, обладающихустановленнойфармакологическойактивностью, илимаркеров;

– методыопределениясодержанияпестицидовиихдопустимыеконцентрации;

– испытанияназагрязнениегрибамии/илибактериями (в т.ч. афлатоксиныипест-инфестацины) ипределы допустимогозагрязнения;

– испытаниянасодержаниетяжелыхметалловидругихвозможныхпостороннихпримесей;

– испытаниянавключениеинородныхматериалов.

Любаяобработка, направленнаянауменьшениезагрязненийгрибами, бактериямиипр., должнабыть документальнооформлена. Такаядокументациядолжнавключатьвсебяподробнуюинформациюопроцессе обработки, проводимыхиспытанияхипределахостаточногозагрязнения.

Технологическиеинструкции

6 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).

Инструкциипопроизводствулекарственныхсредствизрастительногосырьядолжнывключатьвсебяданные обихосновеилирастворителе, времениитемпературеэкстракции, подробноеописаниевсехстадийконцентрированияииспользуемыхметодов.

Отборпроб

7 Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб следует проводить с особой предосторожностью специально обученным персоналом. Подлинность каждой серии должна подтверждаться отдельным документом.

Контролькачества

8 Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную подготовку в области лекарственных средств из растительного сырья для того, чтобы он мог проводить испытания поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявлять рост колоний грибов, заражение паразитами, неоднородность и т.п.

9 Подлинность и качество лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией.

Приложение 8

Отбор проб исходных и упаковочных материалов

Общиеположения

Отборпробявляетсяважнойоперацией, прикоторойберетсятолькомалаячастьматериалов, предназначенныхдляпроизводствавсейсерии. Нерепрезентативнаяпробанепозволяетдатьгарантированноезаключениео качествевсейсерии. Правильныйотборпробявляетсяоднимизосновныхкомпонентовсистемыобеспечения качества.

Примечание – Порядок отбора пробприведен впунктах 6.11 – 6.14 настоящего стандарта. В настоящем приложенииприведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.

Персонал

1 Персонал, занятый отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:

– порядокотборапроб;

– письменныеинструкциипоотборупроб;

– методыиоборудование, используемыеприотборепроб;

– методыпредотвращенияперекрестногозагрязнения;

– мерыпредосторожностиприработеснестабильнымии/илистерильнымивеществами;

– важностьучетавнешнеговидаматериалов, упаковокиэтикеток;

– необходимостьпротоколированиялюбыхнепредвиденныхилинеобычныхобстоятельств.

Исходныематериалы

2 Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.

3 При аттестации такой методики следует учитывать:

– данныеопроизводителеипоставщике, атакжеуровеньвыполненияимитребованийнастоящегостандарта;

– системуобеспечениякачествапредприятия-производителяисходныхматериалов;

– условияпроизводстваиконтроляисходныхматериалов;

– характерисвойстваисходныхматериалов, атакжеполучаемойизнихпродукции.

Поэтимданнымможноаттестоватьметодику, допускающуюотборпробнеизкаждойупаковкисисходными материаламипривыполненииследующихусловий:

– исходныематериалыпоступаютотодногопроизводителяилисодногопредприятия;

– исходныематериалыпоступаютнепосредственноотпроизводителяиливопечатаннойпроизводителем упаковке, причемэтотпоставщикимеетбезупречнуюрепутацию, ааудитегосистемыобеспечениякачества регулярнопроводитсяпокупателем (производителемлекарственныхсредств) илиофициальноУполномоченным лицом.

Такуюметодикунельзяаттестоватьвследующихслучаях:

– исходныематериалыпоступаютотпосредниковипроизводительнеизвестенилинепрошелаудит;

– исходныематериалыиспользуютсядляпроизводствапарентеральнойпродукции.

4 Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.

Упаковочныематериалы

5 При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание их количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.

Приложение 9

Производство жидкостей, кремов и мазей

Общиеположения

Впроцессепроизводстважидкостей, кремовимазейследуетприниматьособыемерыпредосторожности ввидуихпредрасположенностикмикробномуииномузагрязнению. Поэтомунеобходимоприниматьспециальные мерыпопредупреждениюлюбоговидазагрязнения.

Помещенияиоборудование

1 Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.

2 Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.

3 По возможности, не рекомендуется использовать оборудование из стекла. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали.

Производство

4 Следует задавать требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечивать контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной (валидированной) методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.

5 Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.

6 Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.

7 В помещениях, где содержится открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картонных или деревянных поддонов).

8 Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность (гомогенность) смесей, суспензий и т.п. Процесс перемешивания и наполнения подлежит аттестации (валидации). Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.

9 Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.

Приложение 10

Производство аэрозолей для ингаляций

Производствоаэрозолейдляингаляций, наполняемыхвбаллоны, снабженныхдозирующимиклапанамии находящихсяподдавлением, обладаетхарактернымиособенностямиикнемупредъявляютсяспециальные требования. Условияпроизводствадолжныобеспечиватьмаксимальнуюзащитупродуктаотзагрязнениямикроорганизмамиичастицами. Особоезначениеимееткачестводеталейклапанов, авслучаесуспензий-иходнородность.

Общиеположения

1 Как правило, используются два метода производства и наполнения:

a) двухступенчатыйметод (наполнениеподдавлением).

Активныйингредиентвводитсявпропеллентсвысокойточкойтемпературыкипения, упаковканаполняется дозойактивногоингредиента, нанеенадеваетсяклапанипропеллентснизкойточкойтемпературыкипения вводитсячерезотверстиеклапана. Температураактивногоингредиентаподдерживаетсянизкойвоизбежание потерьзасчетиспарения;

b) одноступенчатыйметод (холодноенаполнение).

Активныйингредиентвводитсявсмесьпропеллентовподвысокимдавлениеми/илипринизкойтемпературе. Затемпроизводитсянаполнениеупаковкиводинприем.

Помещенияиоборудование

2 Производство и наполнение рекомендуется проводить, по возможности, в закрытых системах.

3 Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне D. Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы.

Производствоиконтролькачества

4 Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, чем большинство устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.

5 Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.

6 Упаковки и клапаны должны проходить очистку в соответствии с аттестованной (валидированной) методикой, учитывающей свойства продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях (например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очищаться на линии непосредственно перед наполнением.

7 Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.

8 При использовании двухступенчатого метода для получения заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен 100 %-ныйконтроль массы на каждом этапе.

9 Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допускать микробного загрязнения или остаточной влаги.

Приложение 11

Системы с компьютерным управлением и контролем

Основныеположения

Внедрениесистемскомпьютернымуправлениемиконтролемвпроизводствелекарственныхсредств, в т.ч. хранение, распределениеиконтролькачества, недолжноприводитькнарушениюпринциповнастоящегостандарта. Заменаручныхоперацийсистемамискомпьютернымуправлениемиконтролемнедолжнаприводитькухудшению качествапродукцииилинарушениямвсистемеобеспечениякачества. Необходимоучестьрискпотериотдельных свойствпредыдущегопорядкаработы, связанныйсуменьшениемролиоператоров.

Персонал

1 Важную роль играет тесное взаимодействие руководящих работников и сотрудников, занятых с системами с компьютерным управлением и контролем. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже, аттестации (валидации) и эксплуатации систем с компьютерным управлением и контролем.

Аттестация

2 Объем необходимой аттестации зависит от назначения применяемой системы, вида аттестации (перспективной или ретроспективной) и введения в систему новых элементов. Аттестация должна рассматриваться как неотъемлемая часть всего цикла жизни системы, включающего в себя этапы разработки, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию, документального оформления, функционирования, контроля и модернизации.

Требованияксистеме

3 Оборудование следует размещать в надлежащих условиях, исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.

4 Следует разработать и регулярно обновлять детальное описание системы (в т.ч. соответствующих схем). Это описание должно включать в себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности, область применения, характеристики использования компьютера и его взаимодействие с другими системами и процессами.

5 Программное обеспечение является основой компьютерных систем. Пользователь должен убедиться в соответствии программного обеспечения требованиям системы качества.

6 Система с компьютерным управлением и контролем должна включать в себя, по возможности, встроенные программы проверки правильности ввода и обработки данных.

7 Перед началом работы необходимо провести тщательную проверку системы с компьютерным управлением и контролем и убедиться в ее соответствии заданным требованиям. При замене ручной системы на систему с компьютерным управлением и контролем следует обеспечить их параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры контроля и аттестации.

8 Ввод данных и их корректировка могут выполняться только сотрудниками, имеющими для этого доступ. Для предотвращения несанкционированного ввода данных следует использовать специальные ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. ограничители доступа к компьютерным терминалам. Должна существовать процедура выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных, в т.ч. периодическая смена личных паролей. По возможности следует применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные попытки входа в систему.

9 При ручном вводе критических данных (например, массы или номера серии ингредиента при взвешивании) необходимо дополнительно проверить правильность ввода данных. Эта проверка может быть проведена другим оператором или аттестованными электронными средствами.

10 Система должна регистрировать имена операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Допуск к исправлению введенных данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины изменений. Необходимо рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола всех операций по вводу и исправлению данных.

11 Изменения в системе или в программном обеспечении должны проводиться в соответствии с определенной процедурой, включающей в себя действия по аттестации, проверке, согласованию и окончательному внесению изменений. Изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться документально. Все существенные изменения подлежат аттестации.

12 Для проведения аудита качества необходима возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.

13 Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с 4.9 настоящего стандарта. Необходимо проверять надежность и точность данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, упомянутые проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации.

14 Данные должны быть защищены путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.

15 На случай отказов в системе с компьютерным управлением и контролем должно быть предусмотрено необходимое резервное оборудование. Время приведения резервного оборудования в действие определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.

16 Следует разработать и аттестовать порядок действия на случай остановки или неисправности системы. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.

17 Порядок ведения документации, анализа ошибок и корректирующих действий должен быть определен специальной инструкцией.

18 При обслуживании компьютерного оборудования другой организацией необходимо заключить с ней официальный договор, в котором следует четко определить ответственность этой организации (раздел 7 настоящего стандарта).

19 В случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с использованием системы с компьютерным управлением и контролем, эта система должна предусматривать допуск к выпуску серии продукции только Уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию.

Приложение 12

Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств

Примечание – Производитель продукции, длякоторой ионизирующее облучение является составной частьютехнологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами, регламентирующими использование ионизирующего излучения припроизводстве лекарственных средств.

Введение

Ионизирующееизлучениеможетиспользоватьсявпроизводственномпроцесседляснижениястепенибиозагрязнения, стерилизацииисходныхматериалов, упаковкиилиизделий, обработкипрепаратовнаосновекровии другихцелей.

Существуетдвавидарадиационныхустановок: срадионуклиднымиисточникамигамма-излученияисускорителямиэлектроноввысокойэнергии.

Гамма-установки

Возможныдварежимаобработки:

а) порционный: продукцияразмещаетсявфиксированномположениивокругисточникаизлученияинеможет бытьзагруженаиливыгруженавовремяоблучения;

б) непрерывный: автоматизированнаятранспортнаясистемадоставляетпродукциювкамерудляоблучения, перемещаетеесзаданнойскоростьюпозаданномумаршруту, азатемвыводитизкамеры.

Радиационныеустановкисускорителямиэлектронов

Продукциюперемещаютподнепрерывнымилиимпульснымпучкомэлектроноввысокойэнергии, который сканируютвобоихнаправленияхперпендикулярнокперемещениюпродукции.

Ответственность

1 Радиационную обработку продукции может проводить непосредственно ее производитель или по контракту фирма, имеющая в распоряжении радиационную установку. При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке.

2 Производитель фармацевтической продукции несет ответственность за качество продукции, в т.ч. за результатывоздействия ионизирующего излучения. Фирма, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в т.ч. упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).

3 Требуемая поглощенная доза с указанием установленных пределов должна быть указана в технической документации на продукцию.

Дозиметрия

4 Дозиметрия – измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для аттестации (валидации), наладки и контроля процесса.

5 Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Установленную периодичность калибровки следует строго соблюдать.

6 Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.

7 В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности, температуры, периода времени между облучением и измерением, а также мощности поглощенной дозы.

8 Приборы, используемые для измерения изменения поглощения дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров, необходимо калибровать. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.

Аттестация (валидация) процесса

9 Аттестация (валидация) – действие, доказывающее, что процесс, т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Требования к аттестации (валидации) приведены в ГОСТ Р ИСО 11137-2000 «Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции» и других нормативных документах.

10 Аттестация (валидация) должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной конфигурации упаковки продукции.

11 Спецификации на процесс облучения должны включать в себя:

a) описаниеупаковкипродукции;

b) конфигурацию(и) укладкипродукциивнутриконтейнера. Есливконтейнеренаходитсяпродукцияразличныхвидов, необходимообратитьособоевниманиенавозможноенедооблучениепродукциисвысокойплотностью илизатенениедругихизделийтакойпродукцией. Каждыйспособукладкивконтейнерразныхвидовпродукции долженбытьописанвтехническойдокументациииаттестован (валидирован);

c) конфигурациюрасположенияконтейнероввокругисточника (порционныйрежим) илимаршрутоблучаемых объектоввнутрикамерыдляоблучения (непрерывныйрежим);

d) верхнийинижнийпределыдопускаемыхзначенийпоглощеннойдозывпродукции (исоответствующие показаниядозиметров);

e) верхнийинижнийпределызначенийпоглощеннойдозывпродукцииповсемуобъемуконтейнераи соответствующиеметодыдозиметриидляконтроляэтихзначений;

f) другиепараметрыпроцесса, в т.ч. мощностьпоглощеннойдозы, максимальноевремяоблучения, количествоцикловоблученияи т.д.

Еслиоблучениепроводитсяпоконтрактутретьейстороной, вконтрактдолжныбытьвключены, какминимум, перечисленияd) ие).

Аттестацияустановки

Общиеположения

12 Аттестация заключается в экспериментальном получении и документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах согласно документации на процесс. Согласно данному приложению, установленные пределы – максимальное и минимальное допускаемые значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора.

13 Аттестация должна включать в себя:

a) основныепараметрыустановки;

b) картудозногополя;

c) документирование;

d) требованиякповторномувводувэксплуатацию.

Гамма-установки

14Основные параметры

Поглощеннаядозавпродукциизависитотследующихосновныхфакторов:

a) активностиигеометрииисточникаизлучения;

b) расстоянияотисточникадоконтейнера;

c) продолжительностиоблучения, контролируемойтаймером, илискоростьюдвиженияконвейера;

d) составаиплотностиматериала, атакженаличиядругойпродукциимеждуисточникомирассматриваемой частьюконтейнера.

15 Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества циклов облучения.

16 При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Картадозногополя

17 При определении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.

18 Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1,0´1,0´0,5 м подходит расположение дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.

19 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.

20 В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую точность. Допускается использовать штатные дозиметры, при этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена при многократных измерениях.

21 Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности используемых штатных дозиметров.

22 Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.

Радиационныеустановкисускорителямиэлектронов

23Основные параметры установки

Поглощеннаядозаионизирующегоизлучениявпродукциизависитотследующихосновныхфакторов:

a) характеристикипучка (энергииэлектронов, среднеготокапучка, шириныразверткиинеравномерности пучкапоширинеразвертки);

b) скоростиконвейера;

c) составаиплотностипродукции;

d) состава, плотностиитолщиныматериала, находящегосямеждувыходнымокномиоблучаемойчастью продукции;

e) расстоянияотвыходногоокнадоконтейнера.

24 Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

25Карта дозного поля

Приопределениикартыдозногополядозиметрыследуетрасполагатьмеждуслоямигомогенногопоглотителя, имитирующегореальнуюпродукцию, илимеждуслоямиреальнойпродукцииоднороднойплотноститак, чтобы неменее 10 измеренийбылипроведенывпределахмаксимальногопробегаэлектронов (пункты 18 – 21 данного приложения).

26 При определении карты дозного поля по объему облучаемого объекта параметры радиационной установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Следует сохранять эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими данными.

Процедураповторноговводаустановкивэксплуатацию

27 Ввод в эксплуатацию должен проводиться заново всякий раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные привести к изменению распределения поглощенной дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

Помещения

28 Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена.

Технологическийпроцесс

29 Контейнеры с продукцией должны устанавливаться в соответствии с конфигурацией загрузки, определенной в процессе аттестации (валидации).

30 В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера должна контролироваться в соответствии с аттестованными (валидированными) дозиметрическими методиками. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при аттестации (валидации) радиационной установки.

31 Для того чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, можно использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако они не должны использоваться в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса.

32 Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным известно, что поглощенная доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.

33 Получение требуемой поглощенной дозы излучения за несколько циклов облучения должно быть согласовано между производителем и организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна набираться в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.

34 Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений (пункт 28).

Гамма-излучение

35 При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров.

36 При порционном режиме в точке контроля минимального значения поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух дозиметров.

37 При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера должны быть связаны блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.

38 При порционном режиме облучения перемещение источника и продолжительность каждого облучения продукции должны контролироваться и регистрироваться.

39 Следует корректировать время облучения и скорости движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Периодичность аттестации (валидации) параметров установки или скорости конвейера должна соответствовать параметрам излучателя.

Радиационнаяустановкасускорителемэлектронов

40 Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере в контрольной точке.

41 Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, должны проверяться через определенные интервалы времени, установленные при аттестации, поскольку они подвержены спонтанному изменению.

Документация

42 Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.

43 Оператор радиационной установки должен подтверждать в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.

44 Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и сохраняться на предприятии. Метод и место хранения определяются по договоренности между фирмой, проводившей облучение, и производителем.

45 Документация, относящаяся к аттестации (валидации) радиационной установки, должна сохраняться в последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.

Микробиологическийконтроль

46 Ответственность за проведение микробиологического контроля, в т.ч. за контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией, возлагается на производителя лекарственных средств.

Приложение 13

Производство лекарственных средств для клинических исследований

Введение

Лекарственныесредства, предназначенныедляпроведенияклиническихисследований, производятся, как правило, влабораторныхусловияхпонестандартнымметодикам. Настоящееприложениеявляетсяруководством посоставлениюзаказов, доставкеивозвратулекарственныхсредствдляклиническихисследований.

Терминыиопределения

слепойметод (blinding): Процедура, прикоторойоднаилиболеесторон, участвующихвклиническом исследовании, держатсявневеденииотносительноцели(ей) данногоисследования. Единичныйслепойметод означаетнеосведомленностьсубъектовисследования, адвойнойслепойметод-неосведомленностьоцелях клиническогоисследованиясубъектовисследования, исследователей, наблюдателейи, внекоторыхслучаях, лиц, анализирующихполученныеданные.

клиническоеисследование (clinical trial): Исследование, проводимоесучастиемчеловекавкачестве субъектадлявыявленияилиподтвержденияклинических, фармакологическихи/илидругихфармакодинамических эффектовисследуемогопрепарата(ов), и/илинежелательныхреакцийнаисследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы), и/илиизученияего(их) всасывания, распределения, метаболизмаивыведениясцельюоценкиего(их) безопасностии/илиэффективности.

препаратсравнения (comparator product): Разрабатываемоеилиимеющеесянарынкелекарственное средство (положительныйконтроль) илиплацебо, используемоевкачествепрепаратасравненияприпроведении клиническихисследований.

лекарственноесредстводляклиническихисследований (investigational product): Дозированнаялекарственнаяформаактивнойфармацевтическойсубстанцииилиплацебо, исследуемаяилииспользуемаявкачестве препаратасравненияприпроведенииклиническогоисследования, включаяужезарегистрированныелекарственныепрепараты, еслиспособихпримененияилипроизводства (лекарственнаяформаилиупаковка) отличаетсяот зарегистрированнойформы, иливслучаеихиспользованияпоещенеодобреннымпоказаниям, илидляполучения дополнительнойинформацииобужезарегистрированнойдозированнойлекарственнойформе.

исследователь (investigator): Лицо, ответственноезапроведениеклиническогоисследованиявместеего выполнения. Припроведенииклиническогоисследованиягруппойлицисследователемявляетсяруководитель группы.

заказ (order): Заданиенаприготовление, упаковкуи/илидоставкуопределенногоколичестваединицлекарственногосредствадляклиническихисследований.

досьеналекарственноесредство (product specification file): Комплектдокументов, содержащихвсю информацию, необходимуюдлясоставленияподробныхинструкцийпоизготовлению, упаковке, контролюкачества, выдачеразрешениянареализациюсерииидоставкелекарственногосредства.

отгрузка (shipping/dispatch): Операциипоупаковкеиотправкезаказанныхлекарственныхсредствдля клиническихисследований.

спонсор (sponsor): Физическоеилиюридическоелицо, являющеесяинициаторомклиническогоисследованияинесущееответственностьзаегоорганизациюифинансирование.

Управлениекачеством

1 К аттестации (валидации) некоторых технологических процессов, применяемых при производстве лекарственных средств для клинических исследований, не имеющих регистрации, не могут быть предъявлены такие же требования, как при производстве зарегистрированных лекарственных средств. Для стерильных препаратов аттестация (валидация) процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственныхпрепаратов. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.

2 Система обеспечения качества, разработанная производителем, должна учитывать требования настоящего стандарта, относящиеся к лекарственным средствам для клинических исследований, и должна быть документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.

3 Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для клинических исследований часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии нерасфасованной продукции в соответствии с конкретными требованиями исследований и имеют первостепенное значение для целостности клинических исследований. В связи с этим в соответствии с нормативным документом, регламентирующим правила проведения клинических исследований, и пунктом 9.2 настоящего стандарта проведение самоинспекции или независимого аудита является неотъемлемой составной частью системы обеспечения качества.

Персонал

4 Несмотря на небольшое количество персонала, обычно занятого в производстве лекарственных средств для клинических исследований, должны быть назначены отдельные сотрудники, ответственные за производство и контроль качества. Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица. Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных средств для клинических исследований, должен обладать необходимыми знаниями по вопросам системы контроля качества, требований настоящего стандарта и нормативных документов, относящихся к данному виду продукции. Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимыми от лиц, отвечающих за производство.

Помещенияиоборудование

5 При производстве лекарственных средств для клинических исследований в одном помещении одновременно могут проводиться операции с разными продуктами. В связи с этим повышаются требования к защите от риска загрязнения, в т.ч. от перекрестного загрязнения и перепутывания продуктов, путем использования соответствующих инструкций.

6 Производство отдельных видов продуктов, перечисленных в пункте 3.6 настоящего стандарта, может быть организовано не в специальных помещениях и оборудовании, а по принципу отдельных циклов производства. Поскольку токсичность веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять методикам очистки. При этом следует учитывать растворимость препаратов и вспомогательных веществ в различных растворах, предназначенных для очистки.

7 Аттестация (валидация) стерильных процессов при небольшом объеме серии связана с некоторыми трудностями. В этих случаях количество наполненных единиц может совпадать с максимальным количеством единиц, наполняемых при производстве. Наполнение и герметизация могут выполняться вручную, что представляет опасность для стерильности продукции. В этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.

Документация

8 Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут изменяться по мере разработки препарата. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Причины внесения изменений следует протоколировать.

9 В случаях, когда отсутствует необходимость в составлении промышленного регламента и технологических инструкций, следует для каждой производственной операции или поставки составлять инструкции и протоколы, оформленные в письменном виде. Протоколы имеют особенно важное значение при переходе к серийному производству и подготовке окончательного комплекта документации.

10 Протоколы производства серий лекарственных средств следует хранить не менее двух лет после завершения или официального прекращения клинических исследований или в течение периода времени, установленного в соответствующей документации.

Заказ

11 Заказ может включать в себя производство и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. Заказ должен составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство.

Досьеналекарственноесредство

12 Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выпуску серии продукции, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственное средство. Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.

Промышленныерегламентыитехнологическиеинструкции

13 Любые изменения в промышленный регламент и технологические инструкции следует вносить в соответствии с инструкцией, направленной на оценку влияния этого изменения на стабильность и биоэквивалентность лекарственногосредства. Все изменения должны быть оформлены протоколом и утверждены ответственными лицами.

Инструкциипоупаковке

14 Упаковка и маркировка лекарственных средств для клинических исследований, как правило, являются более сложными операциями в связи с большей опасностью возникновения ошибок (которые труднее выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных средств, так как при этом используются «слепые» этикетки. В связи с этим необходимо уделять особое внимание учету этикеток, контролю чистоты упаковочной линии и т.д., а также независимым проверкам, проводимым сотрудниками отдела контроля качества.

15 Лекарственные средства для клинических исследований должны упаковываться индивидуально для каждого больного, включенного в клиническое исследование. Основой инструкций по упаковке является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве регистрированных лекарственных средств, серия лекарственных средств для клинических исследований может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время.

16 Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.

Инструкциипомаркировке

17 Этикетки должны содержать следующую информацию:

a) наименованиеспонсора;

b) дозированнуюлекарственнуюформу, способвведения, количестводоз, атакженазвание/шифрлекарственногосредстваиактивность/дозировкувслучаеоткрытогоисследования;

c) номерсериии/иликод, позволяющиеидентифицироватьсодержимоеиоперациюпоупаковке;

d) идентификационный (рандомизационный) номериспытуемоголица;

e) указанияпоприменению;

f) надпись«Толькодляклиническихисследований»;

g) фамилиюиинициалыисследователя (еслиониневключенывкодисследований);

h) кодклиническогоисследования, позволяющийидентифицироватьисследовательскийцентриисследователя;

i) условияхранения;

j) срокиспользованиявмесяцах/годах (датаистечениясрокагодности, срокгодностиилидатаповторного контроляпринеобходимости);

k) надпись«Хранитьвнедоступномдлядетейместе», заисключениемтехслучаев, когдапродуктпредназначентолькодляиспользованиявусловияхстационара.

Внешняяупаковкаможетсодержатьсимволыилипиктограммыдляпояснениянекоторойинформации, упомянутойвыше, итребование«Возвратитьпустуюупаковкуинеиспользованноелекарственноесредство». Всоответствиисзаказомможетбытьуказанадополнительнаяинформация (например, предостережениеиинструкцияпообращению). Копиикаждоготипаэтикетокдолжныхранитьсявпротоколесерии.

18 На первичную упаковку должна быть нанесена информация по пункту 17, перечисления а) – k) данного приложения даже в случае, если указанная информация приведена на вторичной упаковке.

19 Если на вторичной упаковке указана вся информация по пункту 17, перечисления а) – k) данного приложения, а первичной упаковкой являются блистеры или первичная упаковка небольшого размера другого вида (например, ампулы), на которой не умещается указанная информация, то на такой упаковке, по крайней мере, должна быть приведена информация согласно пункту 17, перечисления а), с) и d) и способ введения (для ампул).

20 При продлении срока годности лекарственного средства для клинических исследований к нему должна быть прикреплена дополнительная этикетка, на которой должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер серии. Операция перемаркировки может проводиться в исследовательском центре наблюдателем(ями) или фармацевтом этого центра в соответствии с принятыми инструкциями или условиями контракта. Эта операция должна проводиться под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о проведении клинического исследования и протокол серии.

Протоколыпроизводстваиупаковкисериипродукции

21 Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукте, позволяющие улучшить производственный процесс и подтвердить используемые методики.

Производство

Исходныематериалы

22 Стабильность технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому следует установить химические и физические свойства исходных материалов, внести их в спецификации и организовать их контроль. Спецификации на активные исходные материалы должны быть по возможности более полными и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного средства спецификации как на активные, так и на вспомогательные исходные материалы следует периодически пересматривать и актуализировать.

23 Для выявления причины и выдачи разрешения на отклонение в технологическом процессе необходимо иметь подробную информацию о качестве активных и вспомогательных исходных материалов.

Технологическиеоперации

24 На стадии разработки лекарственного средства не всегда можно провести аттестацию (валидацию) методик. Вследствие этого трудно заранее установить критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Основной персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта.

25 Одной из существенных составляющих контроля технологических операций является сопоставление выхода продукции. Необходимо постоянно сравнивать фактический и теоретический выходы продукции и расследовать причины любых существенных отклонений.

26 Инактивацию/удаление вирусов и/или других загрязнений биологического характера следует проводить в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственных средств. Инструкции по очистке должны быть очень четкими и разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного средства для клинических исследований. Если процессы (например, смешение) не прошли аттестацию (валидацию), необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.

Требованиякпрепаратусравнения

27 В клинических исследованиях, когда исследуемое лекарственное средство сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (готовой лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и пр.). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата.

28 Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может оставаться таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан определить соответствующий срок годности (руководствуясь видом препарата, характеристиками упаковки и условиями, в которых этот препарат будет храниться) и указать его на этикетке. Новый срок годности не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Если данные о стабильности препарата отсутствуют или стабильность препарата не может быть обеспечена в ходе проведения клинического исследования, новый срок годности должен быть не более 25 % периода времени между датами переупаковки и истечения прежнего срока годности препарата или 6 мес от даты переупаковки препарата, в зависимости от того, какой срок меньше.

Кодрандомизации

29 В инструкциях должны быть четко описаны все операции (формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований.

Слепойметод

30 Следует разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система, наряду с кодом и списком рандомизации, должна позволять правильно идентифицировать лекарственное средство, в т.ч. любую необходимую прослеживаемость к кодам и номеру серии лекарственного средства до операции по его «слепому» разделению.

31 Образцы «слепых» лекарственных средств для клинических исследований необходимо сохранять.

Контролькачества

32 Поскольку многие процессы не могут быть стандартизованы и аттестованы (валидированы), возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификаций.

33 Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию требованиям спецификаций, относящихся к эффективности лекарственных средств, а именно:

– точноститерапевтическойилиразовойдозы (гомогенности, однородностидозирования);

– высвобождениюактивныхвеществ (растворимости, временирастворенияит.п.);

– оценкестабильности (принеобходимости, вусловияхускоренногостаренияистрессовыхусловиях), определениюпредварительныхусловийхраненияисрокагодностипрепарата.

Принеобходимостиконтролькачествадолженвключатьвсебяподтверждениесоответствиявнешнеговида, запахаивкуса«слепых»лекарственныхсредств.

34 За хранение контрольных образцов каждой серии продукции несет ответственность производитель или импортер, который выпустил эту серию для использования в Российской Федерации. Образцы следует хранить в первичной упаковке, используемой при проведении исследования, или в упаковке для хранения нерасфасованного лекарственного средства. Образцы хранятся не менее одного года после окончания срока годности лекарственного средства или не менее двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, какой срок больше. Если образец хранится в упаковке, отличной от упаковки, используемой при проведении клинического исследования, то для подтверждения срока годности препарата в этой упаковке должны быть данные относительно его стабильности в этой упаковке.

Выдачаразрешениянавыпусксерии

35 Выдача разрешения на выпуск лекарственного средства во многих случаях проводится в два этапа (до и после его окончательной упаковки):

– припроведенииоценкинерасфасованнойпродукциидолжныбытьрассмотренывсесущественныефакторы, в т.ч. условияпроизводства, результатывнутрипроизводственногоконтроля, производственнаядокументация, соответствиетребованиямдосьеналекарственноесредствоизаказу;

– припроведенииоценкиготовоголекарственногосредствапомимовсехфакторов, включенныхвоценку нерасфасованнойпродукции, следуетрассматриватьусловия, вкоторыхпроводитсяупаковка, результатывнутрипроизводственногоконтроля, документациюпоупаковке, соответствиетребованиямдосьеналекарственноесредствоизаказу.

Свободноеперемещение

36 Поскольку выдача разрешений на выпуск лекарственных средств для клинических исследований («технический зеленый свет») осуществляется персоналом соответствующей квалификации, то при наличии документального свидетельства о проведении необходимых процедур контроля и выпуска продукции не требуется проведение анализов качества этой продукции после ее отгрузки в другие государства, имеющие с Российской Федерацией соответствующие соглашения.

Контрактнапроизводствоипроведениеанализов

37 Помимо прочих условий в контракте должно быть четко указано, что данное лекарственное средство предназначено для проведения клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами.

Рекламации

38 Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, должны обсуждаться между спонсором клинического исследования и производителем (при разногласиях), или между ответственным лицом производителя и лицами, ответственными за проведение соответствующего клинического исследования, с целью оценки возможного влияния рекламации на данное исследование и разработку этого лекарственного средства.

Отзывивозврат

39 Действия по возврату лекарственных средств для клинических исследований (например, отзыв бракованного препарата, возврат после завершения исследования, возврат препаратов с истекшим сроком годности) должны быть приведены в инструкциях, разработанных и оформленных документально. Помимо лиц(а), ответственных(ого) за отзыв препарата, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического исследования, исследователь и наблюдатель.

Отгрузка. Возврат. Уничтожение

40 Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

Отгрузка

41 Отгрузка лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с заказами на отгрузку, предоставляемыми спонсором.

42 Лекарственное средство для клинических исследований может быть отправлено в адрес исследователя только после прохождения процедуры выпуска продукции, включающей в себя две стадии: выпуск продукции после контроля качества («технический зеленый свет») и разрешение на использование продукции, выдаваемое спонсором («подтверждающий зеленый свет»). Разрешения должны быть оформлены документально и сохранены.

43 Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при транспортировании.

44 Спонсор должен обеспечивать отгрузку продукции надлежащего качества и доставку ее по нужному адресу.

45 Необходимо хранить опись поставок, сделанных производителем, особенно идентификации адресатов поставок.

46 Перемещение исследуемых лекарственных средств из одного исследовательского центра в другой допускается в исключительных случаях и разрешается только для очень дорогих препаратов, ограниченного количества препарата, имеющегося в наличии для проведения исследований, или в чрезвычайных ситуациях. Такие перемещения должны регулироваться инструкциями, различающимися в зависимости от первоначального места хранения перемещаемого препарата (со склада, находящегося под контролем спонсора, из аптеки исследовательского центра или от исследователя). Если перемещаемый препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке, необходимо предпринять достаточные меры предосторожности и контроля, прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском центре. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить спонсору для перемаркировки и повторного проведения полного набора испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации.

Возврат

47 Возврат лекарственных средств для клинических исследований должен проводиться на согласованных условиях, определенных спонсором и изложенных в письменных инструкциях, утвержденных руководством.

48 Возвращенную продукцию следует четко маркировать и хранить в специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции.

Уничтожение

49 Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных лекарственных средств для клинических исследований. Не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований производителем без получения разрешения от спонсора.

50 Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы следует хранить у спонсора. Лекарственные средства для клинических исследований могут быть уничтожены только после завершения клинического исследования и составления заключительного отчета.

51 Если уничтожение продукции поручается производителю, он должен предоставить спонсору паспорт или акт об уничтожении продукции. В этих документах должны быть указаны номера серий и/или шифры больных и фактическое количество уничтоженной продукции.

Приложение 14

Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека

Основныеположения

Длябиологическихмедицинскихпрепаратов, получаемыхизкровиилиплазмычеловека, исходнымматериаломявляютсяклеткиижидкаячастькрови-плазма. Лекарственныесредства, получаемыеизкровиилиплазмы человека, обладаютрядомособенностей, связанныхсприродойисходногоматериала. Например, исходный материалможетсодержатьбиологическиеагенты, преждевсеговирусы, распространяющиезаболевания. Безопасностьлекарственныхсредствзависиткакотпроверкиисходногоматериалаиегоисточника, такиотпоследующих производственныхопераций, в т.ч. отудаленияиинактивациивирусов.

Основныетребованиянастоящегостандартараспространяютсянапроизводствопродукциинаосновечеловеческойкровиилиплазмы, еслинеоговореноиное. Натакиепроизводствамогутраспространятьсяитребования рядаприложений (например, попроизводствустерильныхлекарственныхсредств, использованиюионизирующего излучения, производствубиологическихмедицинскихпрепаратов, использованиюсистемскомпьютернымуправлениемиконтролеми т.д.).

Посколькукачествоготовойпродукцииопределяетсявсемиэтапамипроизводства, в т.ч. сборомкровиили плазмы, всеоперациидолжнывыполнятьсявсоответствииспринятойсистемойобеспечениякачестваитребованияминастоящегостандарта.

Следуетприниматьмерыпопредотвращениюпередачиинфекционныхзаболеванийивыполнениютребованийсоответствующихнормативныхдокументов, относящихсякплазмедляфракционированияимедицинских продуктов, полученныхизкровиилиплазмы. Следуетруководствоватьсятакжетребованиями, регламентирующими подбордоноровкрови, плазмыиобследованиедонорскойкрови, атакжерекомендациямипоизготовлению, использованиюиобеспечениюкачествакомпонентовкрови.

Внастоящемприложениинерассматриваютсякомпонентыкрови, применяемыевтрансфузионноймедицине. Однакомногиеизизложенныхположениймогутбытьпримененыприизготовлениикомпонентовкрови, икомпетентныеорганымогутприниматьрекомендациисучетомнастоящегоприложения.

Терминыиопределения

кровь (blood): Цельнаякровь, полученнаяотодногодонораиподготовленнаядлятрансфузииилидальнейшейпереработки.

компонентыкрови (blood components): Лечебныекомпонентыкрови (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), полученныецентрифугированием, фильтрациейизамораживаниемсиспользованиемметодологии, установленнойвбанкекрови.

лекарственныесредства, получаемыеизкровиилиплазмы (medicinal products derived from blood or plasma): Определениеэтомутерминудаетсявотдельномдокументе.

Управлениекачеством

1 Обеспечение качества распространяется на все стадии производства готового продукта от сбора исходного материала (в т.ч. отбора доноров, контейнеров для крови/плазмы, антикоагулянтов и набора реактивов для тестов) до хранения, транспортирования, процесса переработки, контроля качества и доставки готовой продукции. Все процедуры должны соответствовать требованиям настоящего приложения.

2 Кровь или плазма, используемая как исходный материал для производства медицинских препаратов, должна быть заготовлена в специальных учреждениях и проверена в утвержденных лабораториях.

3 В заготавливающей организации должны быть инструкции, определяющие пригодность каждого донора к сдаче крови и плазмы (исходного материала для производства медицинских препаратов). Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств.

4 Система постоянного контроля качества должна прослеживать этапы изготовления медицинского препарата, полученного из крови или плазмы человека, таким образом, чтобы выявлять любые отклонения от требований к качеству.

5 Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, возвращенные как неиспользованные, как правило, повторно потребителю не выдаются (пункт 5.65 настоящего стандарта).

Помещенияиоборудование

6 Помещения, используемые для сбора крови или плазмы, должны быть достаточных размеров, удобной планировки и расположения для выполнения основных операций, санитарной обработки и обслуживания оборудования. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует выполнять в различных помещениях. При собеседовании с донором должны быть выполнены условия конфиденциальности информации.

7 Конструкция оборудования для производственных процессов, сбора исходного материала и проведения испытаний должна соответствовать его целевому назначению и обеспечивать выполнение требований безопасности. Оборудование подлежит аттестации до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку (поверку) оборудования с оформлением необходимой документации.

8 При изготовлении медицинских препаратов из плазмы крови предусматриваются операции инактивации или удаления вирусов. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции.

Сборкровииплазмы

9 Взаимоотношения между производителем медицинских препаратов из крови или плазмы человека и учреждением, заготавливающим кровь (плазму), или организацией, ответственной за сбор крови (плазмы), определяются договором, содержание которого должно соответствовать установленным требованиям.

10 Личность каждого донора следует устанавливать при приеме и проверять перед взятием крови.

11 Метод дезинфекции кожи донора должен быть четко определен и обоснован. Необходимо строго следовать принятому методу.

12 Номер отобранной порции крови на этикетке должен перепроверяться независимо разными лицами для уверенности в его идентичности, указанной на упаковке крови, образце для исследований и в записи, сделанной при сдаче крови.

13 Пластиковый мешок для крови и системы для афереза должны быть осмотрены до использования при взятии крови или плазмы для выявления повреждений или загрязнения микрофлорой. Для прослеживания движения каждой единицы крови (плазмы) следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза.

Прослеживаемостькрови (плазмы) идействия, выполняемыепослесборакрови (плазмы)

14 Должна быть организована система, позволяющая прослеживать движение каждой единицы крови (плазмы) на всех этапах ее прохождения, начиная от донора и до применения продукта, в т.ч. до потребителя (больницы или практикующего врача). Потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента.

15 Учреждение, заготавливающее кровь или плазму, и производитель препаратов должны информировать друг друга в следующих случаях:

– обнаружениенесоответствияздоровьядонораустановленнымкритериям;

– обнаружениеудонораприсдачекровипозитивногорезультататестированиянамаркерывирусовпри отрицательныхрезультатах, полученныхприпредыдущихсдачахкрови;

– выявлениенесоответствияпроведениятестированиянаналичиевирусовдействующейинструкции;

– болезньдонора, вызваннаяпереносимымипрепаратамикровиинфекционнымиагентами (HBV, HCV, HAV идругимини-А, ни-В, ни-Свирусамигепатита, HIV 1 и 2 идругимиизвестнымивнастоящеевремявирусами);

– выявлениеудонораболезниКротцфельд-Якоба (Creutzfeldt-Jakob) (CJ или vCJD);

– обнаружениеуреципиентаинфекционногозаболевания, источникомкоторогобыл (илимогбыть) донор. Порядокинформированияинеобходимыедействияпривозникновенииперечисленныхвышеситуаций регламентируютсяинструкцией. Следуетпроводитьанализпредыдущихслучаевсдачикрови (плазмы) запериод неменее 6 мес, предшествующийпоследнейсдачекровиснегативнымирезультатамитеста. Привыявленииодного изперечисленныхслучаевследуетповторнорассмотретьиоценитьдокументациюнасериюпродукции. Требуется тщательнооценитьнеобходимостьотзывавсейсерии, принимаявовниманиевидзаболевания, объемпулакрови (плазмы), интервалвременимеждусдачейкровииобработкойсыворотки, характеристикупродуктаитехнологию производства. Еслиустановлено, чтовпулвключенаплазма, инфицированнаяHIV иливирусамигепатитовА, Вили С, этаинформация, нарядусрешениемпредприятияовозможностипродолженияпроизводственногопроцессаиз этогопулакрови (плазмы) илинеобходимостиотзываэтогопродукта(ов), доводитсядосведенияконтролирующих органов.

Производствоиконтролькачества

16 Кровь и плазма, продукты их переработки должны испытываться с использованием аттестованных (валидированных) методов требуемой чувствительности и специфичности к следующим маркерам возбудителей трансмиссивных заболеваний:

– HBsAg;

– антитела к HIV 1 иHIV 2;

– антитела к HCV.

Еслиодинизэтихтестовдаетповторныйположительныйрезультат, топорциякрови (плазмы) отклоняется. Внормативныхдокументахможетбытьпредусмотренопроведениедополнительныхтестов.

17 Температуру хранения крови, плазмы и промежуточных продуктов во время складирования и транспортирования от заготавливающих учреждений до перерабатывающих предприятий следует регламентировать. Эти условия необходимо соблюдать при доставке продукции потребителю.

18 Первый гомогенный пул плазмы крови (в т.ч. после отделения криопреципитата) должен испытываться с использованием аттестованных (валидированных) методов требуемой чувствительности и специфичности. При проведении этихтестов в пуле плазмыкровинедолжна выявляться положительная реакция на следующий маркеры специфическихтрансмиссивныхинфекционныхагентов:

– HBsAg;

– антитела к HIV1 и HIV 2;

– антитела к HCV.

Припозитивныхрезультатахэтотпулнедолженбытьдопущендопроизводства.

19 В производственный процесс может быть допущен пул плазмы, прошедший тестирование на HCV RNAметодомNAT (технология амплификации нуклеиновых кислот; nucleic acidamplification). Для тестирования должны быть использованы аттестованные (валидированные) методы достаточной чувствительности и специфичности.

20 Требования к проведению испытаний на наличие вирусов или других инфекционных агентов должны быть сформулированы с учетом знаний об опасности инфекционных агентов и пригодности применяемых методик испытания.

21 Этикетки на контейнерах с отдельными дозами плазмы, хранящимися перед объединением и фракционированием, должны соответствовать действующим требованиям. Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию: идентификационный номер отобранной порции крови, наименование и адрес донорского центра или трансфузионной службы, ответственной за препараты, серийный номер контейнера, температуру хранения, полную массу или объем плазмы, тип антикоагулянта и дату заготовки и/или разделения крови.

22 С целью уменьшения риска микробного загрязнения плазмы или внесения инородного материала, операции по объединению и размораживанию плазмы должны выполняться в чистой зоне не ниже типа D; персонал при этом должен иметь соответствующую одежду, маски и перчатки. Необходимо регулярно контролировать методики открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например, путем проведения испытаний на наличие микробного загрязнения.

23 Следует четко разграничивать промежуточный или конечный продукты, прошедшие операции по инактивации или удалению вирусов, от материалов, не подвергнутых такой обработке.

24 Не допускается проводить аттестацию (валидацию) методов удаления или инактивации вирусов на оборудовании, используемом для производства, во избежание загрязнения продукции вирусами, применяемыми для аттестации (валидации).

Хранениеобразцов

25 По возможности, индивидуальные образцы крови следует сохранять для облегчения проведения в случае необходимости ретроспективного анализа. Обычно это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения.

Утилизацияотбракованнойкрови/плазмыипромежуточныхпродуктов

26 Необходимо наличие инструкции по безопасной и эффективной утилизации отбракованных крови/плазмы или промежуточных продуктов.

Приложение 15

Аттестация процессов и оборудования

Основныеположения

1 С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители лекарственных средств должны выполнять аттестацию (валидацию) процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Аттестация (валидация) также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по аттестации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Планированиеработпоаттестации (валидации)

2 Аттестация (валидация) проводится в плановом порядке. Основной состав работ по аттестации оформляется в виде программы аттестации (валидации) или эквивалентном ей документе.

3 Программа аттестации является итоговым документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4 В программу аттестации должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:

a) цельпроведенияаттестации;

b) организационнаясхемапроведенияаттестации;

c) переченьвсехпомещений, систем, оборудованияипроцессов, подлежащихаттестации;

d) формуведениядокументации (протоколовиотчетов);

e) этапыиграфиквыполненияработ;

f) контрольизменений;

g) ссылкинасуществующиедокументы.

5 В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных программ аттестации.

Документация

6 Требования к проведению аттестации (валидации) должны быть приведены в утвержденной методике. Методика должна содержать требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии оценки.

7 В ходе проведения аттестации готовится отчет, содержащий ссылки на методику аттестации, результаты аттестации с объяснением любых отклонений и выводами, в т.ч. рекомендации по устранению недостатков. Любые изменения в методике аттестации должны быть обоснованы и документально оформлены.

8 После успешного завершения данного этапа аттестации оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу аттестации.

Аттестация

Аттестацияпроекта

9 Первым этапом в комплексе работ по аттестации новых помещений, систем или оборудования является аттестация проекта.

10 Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.

Аттестацияустановленногооборудования

11 Аттестацию установленного оборудования следует выполнять для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.

12 При аттестации установленного оборудования проверяются, как минимум:

a) монтажоборудования, трубопроводов, системобслуживанияиинструментовнасоответствиечертежами спецификации;

b) полнотаисоответствиепредоставляемойпоставщикомдокументациипоэксплуатацииитехническому обслуживанию;

c) наличиедокументациипокалибровке (поверке);

d) соответствиематериаловиоборудованияустановленнымтребованиям (проекту). Приаттестацииустановленногооборудованиямогутбытьвыполненыидругиеработы.

Аттестацияфункционирующегооборудования

13 Аттестация функционирующего оборудования выполняется после успешного завершения аттестации установленного оборудования.

14 При аттестации функционирующего оборудования выполняются, как минимум:

a) испытанияипроверки, исходяизспецифическихособенностейпроцессов, системиоборудования;

b) испытанияфункционированияоборудованияприрабочихпараметрах, равныхверхниминижнимдопустимымпределам, т.е. вусловиях«наихудшегослучая».

Приаттестациифункционирующегооборудованиямогутвыполнятьсяидругиеработы.

15 После завершения аттестации оборудования в функционирующем состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке, проведено обучение персонала и налажена система технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

Аттестацияэксплуатируемогооборудования

16 Аттестация эксплуатируемого оборудования выполняется после успешного завершения аттестации установленного и функционирующего оборудования.

17 При аттестации эксплуатируемого оборудования выполняются, как минимум:

a) испытанияипроверкисиспользованиемреальныхматериалов, аттестованныхзаменителейилиимитаторовпродуктасучетомспецификипроцессов, помещений, системилиоборудования;

b) испытанияипроверкиприрабочихпараметрах, равныхверхниминижнимдопустимымпределам.

Приаттестацииэксплуатируемогооборудованиямогутвыполнятьсяидругиеработы.

18 Несмотря на то, что аттестация эксплуатируемого оборудования рассматривается как отдельный вид работ, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией функционирующего оборудования.

Аттестациядействующихпомещений, системиоборудования

19 В процессе текущей эксплуатации следует получать данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции (методики) и отчеты по эксплуатации, калибровке, очистке, техническому обслуживанию и обучению персонала должны быть документально оформлены.

Аттестация (валидация) процесса

Общиеположения

20 Изложенные в настоящем разделе требования относятся к первоначальной аттестации новых процессов, последующей аттестации измененных процессов и повторной аттестации.

21 Аттестация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная аттестация). В исключительных случаях, когда провести перспективную аттестацию невозможно, может возникнуть необходимость проведения аттестации процесса в ходе производства (текущая аттестация). Действовавшие в течение некоторого времени процессы также подлежат аттестации (ретроспективная валидация).

22 Следует выполнить аттестацию помещений, оборудования, процессов и аналитических методов контроля. Персонал, выполняющий аттестацию, должен пройти соответствующее обучение.

23 Следует периодически оценивать функционирование помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективнаяаттестация

24 В состав работ и документации по перспективной аттестации входят, как минимум:

a) краткоеописаниепроцесса;

b) переченькритическихстадийпроцесса, которыеподлежатисследованию;

c) переченьиспользуемыхпомещенийиоборудования (в т.ч. контрольное, измерительноеирегистрирующее оборудование) суказаниемналичиясведенийобихкалибровке (поверке);

d) спецификациинаготовуюпродукцию;

e) переченьиспользуемыханалитическихметодов (принеобходимости);

f) предлагаемыевидывнутрипроизводственногоконтроляикритерииприемлемости;

g) дополнительныеиспытанияикритерииприемлемостииаттестацияаналитическихметодов;

h) планотборапроб;

i) порядокоформленияиоценкирезультатов;

j) обязанностииответственностьлиц, причастныхкаттестации;

k) предполагаемыйграфиквыполненияработ.

Могутбытьвыполненыидругиеработы.

25 При выполнении этих работ (в т.ч. использование специфицированных материалов) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достаточные данные для оценки. Для аттестации процесса считается достаточным выполнить три последовательных серии (производственных цикла), при которых параметры находятся в заданных пределах.

26 Размер серии при аттестации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27 Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при аттестации, то условия их производства должны полностью соответствовать требованиям настоящего стандарта и нормативной документации, в т.ч. успешное проведение аттестации.

Текущаяаттестация

28 В исключительных случаях допускается не завершать программу аттестации до начала серийного производства.

29 Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими на это право.

30 К документации по проведению текущей аттестации предъявляются те же требования, что и при перспективной валидации.

Ретроспективнаяаттестация

31 Ретроспективная аттестация может проводиться только для хорошо отлаженных процессов. Проведение ее не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32 Ретроспективная аттестация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной методики и проведение анализа данных предшествующей эксплуатации с выводами и рекомендациями.

33 Исходными данными для проведения ретроспективной аттестации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, потенциальных возможностях процесса, данные о готовой продукции, в т.ч. карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, в т.ч. все серии, не соответствующие спецификациям. Количество продукции должно быть достаточным, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной аттестации процесса для получения данных в достаточном количестве и разнообразии могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов.

35 Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной аттестации следует выполнить анализ данных по 10 – 30 последовательно произведенным сериям. Может проверяться и меньшее число серий при наличии соответствующего обоснования.

Аттестацияпроцессовочистки

36 Аттестация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые пределы на остатки продукции, моющих средств и микробное загрязнение. Эти пределы должны быть реально достижимыми и проверяемыми.

37 Для определения установленных пределов остатков веществ или загрязнений следует использовать аттестованные аналитические методы с достаточной чувствительностью.

38 Как правило, аттестацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, контактирующих с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Следует проводить аттестацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39 Для методов очистки сходных видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно проводить одно аттестационное исследование для «наихудшего случая», при котором учитываются все критические факторы.

40 Для аттестации метода очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41 Метод «проверять, пока не будет чисто» не заменяет аттестацию процесса очистки.

42 В качестве исключения при валидации очистки можно использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.

Контрольизменений

43 Внесение изменений в исходные материалы, компоненты продукции, технологическое оборудование, параметры окружающей производственной среды (или площадки), методы производства и контроля, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса, должно выполняться по специально разработанным инструкциям. Методы контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с документацией.

44 Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, в т.ч. проведение анализа рисков, и определить необходимость проведения и объем работ по повторной аттестации (ревалидации).

Повторнаяаттестация (ревалидация)

45 Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов (в т.ч. процессов очистки) для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной аттестации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

Терминыиопределения

Нижеприводятсятермины, относящиесякаттестацииивалидации, которыеневключенывраздел«Термины иопределения»настоящегостандарта, ноиспользуютсявданномприложении.

анализрисков (risk analysis): Методоценкииописаниякритическихпараметровприфункционировании оборудованияилипроцесса.

аттестациявэксплуатации (performance qualification – PQ): Документальноеподтверждениетого, что помещения, системыиоборудованиевкомплексеработаютэффективноисвоспроизводимымипоказателямив соответствииспромышленнымрегламентом, технологическимиинструкциямииспецификациейнапродукт.

аттестацияпроекта (design qualification –DQ): Документальноеподтверждениетого, чтопроектпроизводства (в т.ч. помещения, системыиоборудование) выполненвсоответствиисзаданиемнапроектирование, настоящимстандартомидругиминормативнымидокументами.

аттестацияпроцесса (process validation): Документальноеподтверждениетого, чтопроцесс, выполняемый врамкахустановленныхпараметров, протекаетэффективноисвоспроизводимымипараметрами, производя лекарственноесредство, удовлетворяющеевсемзаданнымтребованиямкпродукциииеекачеству.

аттестацияустановленногооборудования (installation qualification – IQ): Документальноеподтверждениетого, чтомонтажпомещений, системиоборудования (установленныхилиизмененных) выполненвсоответствии спроектомидругойтехническойдокументацией.

аттестацияфункционирующегооборудования (operational qualification – OQ): Документальноеподтверждениетого, чтопомещения, системыиоборудование (установленныеилиизмененные) функционируетв соответствииспредъявляемымитребованиямивовсехрежимахработы.

имитирующийпродукт (simulated product): Материал, которыйпосвоимфизическими, повозможности, химическимхарактеристикам (например, вязкости, размерамчастиц, рНипр.) близокпродукту, ккоторомуотносится аттестация. Вомногихслучаяхэтимихарактеристикамимогутобладатьсерииплацебо (продукта, несодержащего активногоингредиента).

контрольизменений (change control): Оформленныйдокументальнопорядок, согласнокоторомупредставителиразличныхспециальностейрассматриваютпредложенныеилисуществующиеизменения, которыемогут повлиятьнастатус«Аттестовано»дляпомещений, оборудованияилипроцессовиопределяютнеобходимость действий, которыедолжныобеспечитьидокументальнооформитьподдержаниесистемывстатусе«Аттестовано».

наихудшийслучай (worst case): Условияиликомплексусловий, относящихсякверхниминижнимпределам параметровпроизводственногопроцессаисвязанныхснимифакторов, определенныхдокументацией, которые могутпривестиксамойвысокойвероятностипоявлениябракавпроцессеилипродуктепосравнениюсидеальными условиями. Такиеусловияневсегдаобязательноприводяткбракувпроцессеилипродукте.

перспективнаяаттестация (prospective validation): Аттестация, выполняемаядоначаласерийногопроизводствапродукции, предназначеннойдляреализации.

повторнаяаттестация (ревалидация) (re-validation): Повторениепервичнойаттестациипроцессадля обеспечениягарантиитого, чтоизменениявпроцессе (оборудовании), выполненныевсоответствииспроцедурой контроляизменений, неухудшаютхарактеристикипроцессаикачествопродукции.

ретроспективнаяаттестация (retrospective validation): Аттестациясерийногопроцессапроизводствареализуемогопродукта, основаннаянаполученныхданныхопроизводствеиконтролесерийпродукции.

система (system): См. Общиетерминыиопределения.

текущаяаттестация (concurrent validation): Аттестация, выполняемаявовремятекущего (серийного) производствапродукции, предназначеннойдляреализации.

Приложение 16

Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом

1Область применения

1.1 В настоящем приложении устанавливается порядок подтверждения соответствия, выполняемого Уполномоченным лицом, и требования к посерийному выпуску лекарственных средств в реализацию согласно действующему порядку.

1.2 Рассмотрены также случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или различными производителями, а также когда серия промежуточной или нерасфасованной продукции разделяется на две и более серий готовой продукции.

Настоящееприложениераспространяетсяиналекарственныесредства, предназначенныедляклинических исследований, производствокоторыхимеетсвоиособенности (приложение 13).

1.3 Настоящее приложение не охватывает все возможные случаи подтверждения соответствия и не относится к продукции, выпуск которой регламентируется специальными требованиями (такими, как препараты крови или иммунные препараты, инсулины, газы медицинского применения и лекарственные средства для детей).

1.4 Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в лицензии на производство и регистрационном досье. Ни одно из положений настоящего приложения не может использоваться, если оно выходит за рамки установленных требований.

2Основные положения

2.1 Каждая серия готовой продукции должна получить от Уполномоченного лица подтверждение ее соответствия установленным требованиям до выпуска в реализацию на внутреннем рынке или на экспорт.

2.2 Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию являются:

– обеспечениегарантиитого, чтопроизводствоиконтролькачествасериипродукциисоответствуюттребованиямлицензиинапроизводство, регистрационногодосьеинастоящегостандартаилианалогичногостандарта другойстраны, признанногоэквивалентнымнастоящемустандарту;

– возможностьоперативногонахожденияУполномоченноголица, котороевыдалоразрешениенареализацию сериипродукции (вслучаяхрекламацииилиотзывапродукции).

3Введение

3.1 Производство серии лекарственных средств, в т.ч. контроль качества, разделяется на стадии, которые могут выполняться в различных местах и разными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующим нормативным документам, требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Российской Федерации. Этим должно руководствоваться Уполномоченное лицо, осуществляющее процедуру подтверждения соответствия серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском ее в реализацию.

3.2 На практике одно Уполномоченное лицо может не знать особенностей каждого этапа производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других Уполномоченных лиц. В подобных случаях Уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или на основании подтверждения, полученного от других Уполномоченных лиц внутри установленной системы качества.

3.3 При выполнении отдельных этапов производства в другой стране аналогичные требования к соответствию производства и проведению контроля качества предъявляются и к участнику производства в этой стране. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с лицензией на производство и требованиями регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на осуществление своей деятельности в соответствии с законом своей страны и выполнять требования настоящего стандарта или стандарта, признанного эквивалентным ему.

4Общие положения

4.1 Различные стадии (этапы) производства, ввоза, контроля и хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного Уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска в реализацию.

4.2 Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и выпускаться в продажу в разных странах, имеющих соглашение с Российской Федерацией о взаимном признании условий производства и реализации. При этом держатель лицензии на производство, имеющий право на выпуск серии продукции в реализацию, должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об Уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям.

4.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям перед выдачей разрешения на реализацию, может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества. Оно может также опираться на заключение со стороны одного или более Уполномоченных лиц о соответствии промежуточных этапов производства установленным требованиям. Заключение должно быть оформлено документально и должно ясно определять предмет подтверждения соответствия. Порядок подтверждения должен быть оформлен документально.

4.4 Подтверждение требуется в том случае, когда Уполномоченное лицо опирается на заключение другого Уполномоченного лица. Оно должно соответствовать положениям раздела 6 настоящего стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, должно гарантировать соблюдение договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде инструкции в рамках организации или договора между различными организациями).

4.5 Указанное подтверждение должно включать в себя обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта ставить в известность получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствиях требованиям настоящего стандарта, расследованиях, рекламациях или других событиях, которые должно принимать во внимание Уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции всем установленным требованиям.

4.6 При использовании систем с компьютерным управлением и контролем для документального оформления подтверждения соответствия и разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться правилами, приведенными в приложении 11.

4.7 При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции, выданного Уполномоченным лицом, не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

4.8 Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску продукции, всегда должна существовать процедура выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.

5Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании

5.1Производство расположено в одном месте

Есливсестадии (илиэтапы) производстваиконтролявыполняютсявпределаходнойпроизводственной площадки, выполнениеотдельныхпроверокможетбытьпереданодругимлицам, ноУполномоченноелицо, подтверждающеесоответствиесерииготовойпродукции, несетперсональнуюответственностьзадостоверность результатовпроверкиврамкахустановленнойсистемыкачестваиможетприниматьвовниманиезаключенияо соответствииустановленнымтребованиямпромежуточныхэтаповсостороныдругихУполномоченныхлиц, ответственныхзаэтистадии.

5.2Различные стадии производства выполняются в разных местах

Еслиразличныестадиипроизводствасериипродукциивыполняютсянаразныхпроизводственныхплощадках впределаходнойорганизации, тоУполномоченноелицодолжноотвечатьзакаждуюстадиюпроизводства. ПодтверждениесоответствиясерииготовойпродукцииустановленнымтребованиямдолжновыполнятьсяУполномоченнымлицомпроизводителя, котороелибонесетперсональнуюответственностьзавсестадиипроизводства, либопринимаетвовниманиезаключенияопредшествующихстадиях, сделанныеУполномоченнымилицами, ответственнымизаэтистадии.

5.3Отдельные промежуточные стадии производства выполняются другой организацией

Однаилиболеепромежуточныхстадийпроизводстваиконтролякачествамогутвыполнятьсядругойорганизацией. УполномоченноелицозаказчикаможетприниматьвовниманиезаключениеУполномоченноголицаисполнителяосоответствующейстадии, ноононесетответственностьзато, чтоэтаработавыполняетсявсоответствии сдоговором. Подтверждениесоответствиясерииготовойпродукцииустановленнымтребованиямдолжнобыть выполненоУполномоченнымлицомпроизводителя, ответственногозавыпусксериипродукциинарынок.

5.4 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одной лицензии на право производства лекарственных средств.

5.4.1 Уполномоченное лицо держателя лицензии на право производства лекарственных средств и их реализацию, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию. В этом случае Уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключения о качестве серий продукции, полученные от Уполномоченных лиц с мест выпуска серий готовой продукции.

5.4.2 Возможно также подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию Уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо принимает во внимание заключение о качестве серии, полученное от Уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.

5.4.3 Во всех случаях осуществления производства готовой продукции в различных местах, на разных производственных площадках, в рамках одной лицензии на право производства лекарственных средств, должно быть определено одно лицо (как правило, Уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции), которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции, и координировать любые действия, связанные с качеством серии нерасфасованной продукции.

Номерасерийнерасфасованнойипроизведеннойизнееготовойпродукциимогутнесовпадать, номежду нимидолжнапрослеживатьсясвязь, оформленнаядокументально.

5.5 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах, на разных площадках производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на основании разных лицензий на право производства лекарственных средств.

5.5.1 Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может либо взять на себя персональную ответственность за все стадии производства, либо основываться на заключении, полученном от Уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.

5.5.2 Любая проблема с качеством любой серии готовой продукции, источником которой могла явиться исходная серия нерасфасованной продукции, должна быть сообщена Уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества этой серии нерасфасованной продукции. После этого Уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть предусмотрен соответствующей инструкцией.

5.6 Серия готовой продукции закупается и реализуется держателем лицензии на право производства лекарственных средств в соответствии со своей собственной лицензией на реализацию продукции. (Это происходит, например, когда организация, поставляющая препарат-дженерик, закупает готовую продукцию, соответствие которой не было подтверждено на основании лицензии производителя, и выпускает ее на основании своей собственной лицензии на право производства и реализации лекарственных средств).

ВэтойситуацииУполномоченноелицоорганизации, закупающейпродукцию, неимеющуюдокументальных результатовподтверждениясоответствия, должноподтвердитьсоответствиеустановленнымтребованиямэтой серииготовойпродукциидомоментаеереализации. ПриэтомУполномоченноелицозакупающейорганизации принимаетнасебяответственностьзавсестадиипроизводстваилиосновываетсяназаключенииокачествесерии продукцииУполномоченноголицаорганизации-поставщика.

5.7 Лаборатория контроля качества лекарственных средств и производитель лекарственных средств действуют на основании различных лицензий на право производства лекарственных средств.

Уполномоченноелицо, подтверждающеесоответствиесерииготовойпродукцииустановленнымтребованиям, можетпринятьнасебяответственностьзапроведениеиспытанийлекарственныхсредствподобнойлабораториейилиможетосновыватьсянаподтверждениинеобходимогокачествапроведенияиспытанийирезультатов, полученныхотдругогоУполномоченноголица. ПриотсутствиитакогоподтвержденияУполномоченноелицодолжно знатьработуданнойлабораториииметодики, применяемыевнейдляподтверждениясоответствиякачестваданной готовойпродукции.

6Обязанности Уполномоченного лица

6.1 Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок Уполномоченное лицо должно гарантировать следующее:

a) серияготовойпродукцииипроцессеепроизводствасоответствуютлицензионнымусловиямирегистрационномудосье;

b) серияпроизведенавсоответствиистребованияминастоящегостандарта, адлясериипродукции, импортируемойиздругойстраны, -всоответствиисправиламипроизводствалекарственныхсредств, покрайнеймере, эквивалентнымитребованиямнастоящегостандарта;

c) основныепроцессыпроизводстваиметодыконтроляаттестованы (валидированы) сучетомфактических условийпроизводстваипротоколовнасериюпродукции;

d) любыеотклоненияилизапланированныеизменениявтехнологическомпроцессеиликонтролекачества былиутвержденыответственнымилицами. Любыеотклоненияотлицензионныхусловийнапроизводстволекарственныхсредствирегистрационногодосьебылисогласованыссоответствующимкомпетентныморганом;

e) проведенывсенеобходимыепроверкиииспытания (в т.ч. дополнительныйотборпроб, проверкии испытания, вызванныеотклонениямивтехнологическомпроцессеилиплановымиизменениями);

f) документацияпопроизводственномупроцессуиконтролюкачестваоформленавустановленномпорядке; д) проведеныаудитывсоответствиистребованиямисистемыобеспечениякачества;

g) принятывовниманиевсефакторы, которыепомнениюУполномоченноголицаявляютсясущественными длякачестваданнойсериипродукции.

Уполномоченноелицоможетисполнятьдополнительныеобязанностивсоответствиисзаконодательством РоссийскойФедерацииилидолжностнымиинструкциями.

6.2 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно 4.3 настоящего приложения, имеет в отношении этой стадии такие же обязанности, как и Уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).

6.3 Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.

6.4 При привлечении Уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукта, который он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), Уполномоченное лицо должно приобрести необходимую квалификацию, при этом может потребоваться его повторная аттестация.

6.2 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства согласно 4.3 настоящего приложения, имеет в отношении этой стадии такие же обязанности, как и Уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).

6.3 Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.

6.4 При привлечении Уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукта, который он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), Уполномоченное лицо должно приобрести необходимую квалификацию, при этом может потребоваться его повторная аттестация.

Приложение 17

Выпуск по параметрам

1Общие положения

1.1 Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном приложении, основано на определении Европейской организации по качеству. Оно подразумевает выпуск продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе технологического процесса, и данных о соответствии производства требованиям настоящего стандарта, которые гарантируют, что продукция имеет требуемое качество.

1.2 Выпуск по параметрам должен удовлетворять основным требованиям настоящего стандарта, соответствующих приложений и изложенным ниже требованиям.

Примечание – Порядок выдачи заключения о выпуске отдельного видапродукции попараметрам определяетсяв соответствующих нормативных документах.

2Выпуск по параметрам

2.1 Проведение полного комплекса проверок и контроля параметров в процессе производства может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям по сравнению с контролем готовой продукции.

2.2 Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть заменен контролем параметров технологического процесса при производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается, изменяется или изымается лицами, несущими ответственность за оценку качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими контроль качества лекарственных средств.

3Выпуск по параметрам для стерильной продукции

3.1 В этом разделе рассматривается выпуск по параметрам готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Основанием для отмены испытания на стерильность могут быть только данные по аттестации (валидации) процессов стерилизации на соответствие заданным требованиям.

3.2 Испытания на стерильность позволяют обнаружить только значительные нарушения в системе обеспечения стерильности.

3.3 Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том случае, если параметры процесса стерилизации серии продукции гарантируют, что аттестованный (валидированный) процесс стерилизации соответствует предъявляемым требованиям.

3.4 В настоящее время выпуск по параметрам может быть разрешен только для препаратов, проходящих финишную стерилизацию в их первичной упаковке.

3.5 Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы стерилизации, соответствующие требованиям действующей Фармакопеи.

3.6 Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых препаратов, поскольку для получения представительных результатов об испытаниях на стерильность требуется время. В отдельных случаях результаты испытаний выпускаемых препаратов на стерильность могут распространяться и на новый препарат, если в него внесены только незначительные изменения в плане обеспечения стерильности.

3.7 При анализе рисков системы обеспечения стерильности следует обратить внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.

3.8 Предыдущий опыт работы производителя лекарственных средств должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям настоящего стандарта.

3.9 При оценке соответствия производства требованиям настоящего стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытаний стерильности препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.

3.10 Участок производства и стерилизации должны обслуживать квалифицированные инженер и микробиолог с опытом работы по обеспечению стерильности.

3.11 Разработка и первоначальная аттестация (валидация) продукции и технологического процесса должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность и качество продукции будут сохранены.

3.12 К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля изменений.

3.13 Следует организовать систему контроля микробного загрязнения продукции перед стерилизацией.

3.14 Следует исключить возможность перепутывания продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. Такая гарантия достигается путем физического разделения продукции или с использованием электронных систем, прошедших аттестацию (валидацию).

3.15 Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с привлечением не менее двух независимых исполнителей. Такой контроль может проводиться двумя сотрудниками или сотрудником и компьютерной системой, прошедшей аттестацию (валидацию).

3.16 Перед выпуском каждой серии продукции следует дополнительно подтвердить следующее:

– всеплановыеработыпообслуживаниюитекущиепроверкииспользуемогостерилизаторавыполнены;

– всеремонтныеработыиизменениясогласованысмикробиологомиинженером, отвечающимизапроцесс стерилизации;

– используемыеприборыпрошликалибровку (поверку);

– срокдействияаттестации (валидации) стерилизаторадляданнойзагрузкинеистек.

3.17 Если получено разрешение на выпуск серии продукции по параметрам, то решения о выпуске или отбраковке серии продукции должны быть основаны на требованиях утвержденных инструкций (спецификаций). При невыполнении этих требований выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

Терминыиопределения

выпускпопараметрам (parametric release): Системавыпускапродукциинаосноведанныхозначениях параметров, полученныхвходетехнологическогопроцесса, иданныхосоответствиипроизводстватребованиям настоящегостандарта, которыегарантируют, чтопродукцияобладаеттребуемымкачеством.

системаобеспечениястерильности (sterility assurance system): Комплексмерпообеспечениюстерильностипродукции.

Дляпрепаратов, подлежащихфинишнойстерилизации, этоткомплексмервключаетвсебяследующее:

a) разработкупродукта;

b) получениеданныхобисходныхматериалахитехнологическихвспомогательныхсредствах (например, газовисмазочныхматериалов) и, повозможности, проведениеихмикробиологическогоконтроля;

c) проведениеконтролязагрязнениявходетехнологическогопроцессадляпредотвращенияпопадания микроорганизмоввпродукциюиихразмножения. Этодостигаетсязасчеточисткиидезинфекцииповерхностей, вступающихвконтактспродукцией, выполнениемработвчистыхпомещенияхдляпредотвращенияпопадания загрязненийизвоздуха, проведениемтехнологическогопроцессасограничениямивовремении, повозможности, фильтрации;

d) предотвращениеперепутыванияпроизводственныхпотоковстерилизованнойинестерилизованнойпродукции;

e) сохранениецелостностипродукции;

f) процессстерилизации;

g) всюсистемукачества, в т.ч. системуобеспечениястерильности, аименно: контрольизменений, обучение персонала, наличиеписьменныхинструкций, контрользавыпускомпродукции, плановоетехническоеобслуживание, анализошибокипредотвращениеошибокповинечеловека, аттестацию (валидацию), калибровку (поверку) и т.д.

Приложение 18

Руководство по производству активных фармацевтических субстанций (АФС)

Содержание

1Введение

1.1 Цель

1.2 Область определения

1.3 Область применения

2Управление качеством

2.1 Общие положения

2.2 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

2.3 Функции и ответственность производственных подразделений

2.4 Внутренние аудиты (самоинспекция)

2.5 Анализ качества продукции

3Персонал

3.1 Квалификация персонала

3.2 Гигиена персонала

3.3 Консультанты

4Здания и системы

4.1 Проектирование и строительство

4.2 Инженерные системы

4.3 Подготовка воды

4.4 Разделение зон

4.5 Освещение

4.6 Стоки и отходы

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

5Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.3 Калибровка (поверка)

5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем

6Документация и протоколы

6.1 Система документации и спецификации

6.2 Протокол очистки и использования оборудования

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

6.4 Промышленные регламенты

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6.6 Протоколы лабораторного контроля

6.7 Рассмотрение протоколов серии продукции

7Работа с материалами

7.1 Общий контроль

7.2 Приемка и карантин

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7.4 Хранение

7.5 Повторный контроль

8Технологический и внутрипроизводственный контроль

8.1 Технологические операции

8.2 Ограничения на время выполнения операций

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8.5 Контроль загрязнений

9Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1 Общие положения

9.2 Упаковочные материалы

9.3 Выпуск и контроль печатных материалов

9.4 Операции по упаковке и маркировке

10Хранение и реализация

10.1 Хранение на складе

10.2 Реализация

11Лабораторный контроль

11.1 Общий контроль

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

11.3 Аттестация (валидация) аналитических методик

11.4 Аналитические паспорта

11.5 Контроль стабильности АФС

11.6 Срок годности и дата повторного контроля

11.7 Архивные образцы

12Аттестация (валидация)

12.1 Политика проведения аттестации (валидации)

12.2 Документация по аттестации (валидации)

12.3 Этапы аттестации (валидации)

12.4 Аттестация (валидация) процесса

12.5 Программа аттестации (валидации) процесса

12.6 Периодическая оценка аттестованных (валидированных) систем и процессов

12.7 Аттестация (валидация) методов очистки

12.8 Аттестация (валидация) аналитических методов

13Контроль изменений

14Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.2 Повторная обработка

14.3 Переработка

14.4 Регенерация материалов и растворителей

14.5 Возврат

15Рекламации и отзывы

16Работа по контракту (в т.ч. проведение анализов)

17Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1 Область применения

17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.3 Управление качеством

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

17.5 Стабильность

17.6 Передача информации

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

17.8 Работа с возвратами

18АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

18.2 Поддержание банка клеток и ведение протоколов

18.3 Культивирование клеток (ферментация)

18.4 Сбор, выделение и очистка

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

19АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

19.2 Качество

19.3 Оборудование

19.4 Контроль исходных материалов

19.5 Производство

19.6 Аттестация (валидация)

19.7 Изменения

19.8 Лабораторный контроль

19.9 Документация

20Термины и определения

1Введение

1.1Цель

Настоящееприложение (далее-Руководство) являетсяруководствомпоприменениюПравилGMP к производствуактивныхфармацевтическихсубстанций (АФС) сцельюобеспечениягарантииихкачестваисоответствиятребованиямкчистоте.

Термин«производство»включаетвсебявсевидыоперацийсАФС: приемкуисходногосырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контролькачества, выпускпродукции, хранениеиреализацию, атакжесоответствующиемерыконтроля. Понятия«должен», «следует», применяемыевнастоящемРуководстве, указываютнарекомендации, выполнениекоторыхпредполагается, заисключениемслучаев, когдаихвыполнитьневозможноилионизамененыальтернативнымидействиями, покрайнеймере, сэквивалентнымуровнем обеспечениякачествапродукции.

Руководствонезатрагиваетвопросовбезопасностиперсонала, занятоговпроизводстве, итребованийпо защитеокружающейсреды. Производительнесетответственностьзабезопасностьперсоналаиокружающейсреды всоответствиисзаконодательством.

НастоящееРуководствонеустанавливаеттребований, предъявляемыхприрегистрации (подачезаявкина регистрацию) АФС, инезаменяеттребованийФармакопеи, незатрагиваетполномочийсоответствующихорганов поустановлениюспецифическихтребованийкрегистрационномудосьеАФСдлявыдачиразрешениянареализацию/производствоилиприменениелекарственныхсредств. Следуетвыполнятьвсетребования, предъявляемыек регистрационномудосьеАФС.

1.2Область определения

ВнормативныхдокументахразныхстранмирасуществуютразличиявотнесениивеществакАФС. ПроизводствовсехАФСнатерриторииРоссийскойФедерации, атакжеимпортируемыхАФС, должносоответствовать данномуРуководству.

1.3Область применения

НастоящееРуководствоустанавливаеттребованиякпроизводствуАФС, используемыхвлекарственных средствахдлячеловекаиживотных (медицинскихпрепаратах). КпроизводствустерильныхАФСоноприменимо толькодостадиистерилизации. Руководствонераспространяетсянапроцессыстерилизацииипроизводство стерильныхАФСвасептическихусловиях. Этипроцессыследуетвыполнятьсогласнотребованиямнастоящего стандарта (в т.ч. соответствующихприложений) идругихнормативныхдокументов.

НастоящееРуководствораспространяетсянаАФС, производимыеметодамихимическогосинтеза, экстракции, культивированияклеток (ферментации), выделенияизнатуральногосырьяилилюбойкомбинациейэтих методов. ОсобенностипроизводстваАФСсприменениемметодовкультивированияклеток (ферментации) приведенывразделе 18 настоящегоРуководства.

ДанноеРуководствонераспространяетсянапроизводстволюбыхвакцин, цельныхклеток, цельнойкровии плазмы, производныхкровииплазмы (фракционированиеплазмы), атакжеАФСдлягеннойтерапии, нораспространяетсянапроизводствоАФС, получаемыхсиспользованиемкровиилиплазмывкачествеисходногосырья. На производствоклеточныхсубстратов (млекопитающих, растений, насекомыхилибактерий, тканейилиорганов животных, в т.ч. трансгенныхживотных) иранниестадиипроизводствамогутраспространятьсятребования настоящегостандарта, выходящиезарамкиданногоприложения. НастоящееРуководствонераспространяетсяна производствомедицинскихгазов, нерасфасованныхлекарственныхсредств, атакженапроизводствоиконтроль качестварадиофармацевтическихпрепаратов. Раздел 19 Руководствасодержиттребования, распространяющиеся тольконапроизводствоАФС, используемыхприполучениилекарственныхсредств, предназначенныхдляклиническихисследований (исследовательскихлекарственныхсредств).

ИсходныйматериалдляпроизводстваАФС-сырье, промежуточныепродуктыилидругиеАФС, используемыевпроизводствеАФСивключаемыевАФСвкачествесущественногоструктурногоэлемента. Исходный материалдляпроизводстваАФСможетбытьпродуктом (материалом), получаемымотодногоилиболеепоставщиковпоконтракту (коммерческомусоглашению), илиматериалом, производимымнасамомпредприятии. Как правило, дляпроизводстваАФСиспользуютсяисходныематериалысконкретнымихимическимисвойствамии структурой.

ПроизводительАФСдолженопределитьиоформитьдокументальностадию, скоторойначинаетсяпроизводствоАФСизисходногосырья. Дляпроцессовхимическогосинтезаэтастадияопределяетсякакстадияввода исходныхматериаловвтехнологическийпроцесспроизводстваАФС. Длядругихпроцессов (ферментации, экстракции, очисткиипр.) такаястадияопределяетсясучетомконкретныхособенностейпроизводства. Втаблице 1 приведены стадиипроизводстваразличныхАФСсвыделениемстадий, накоторыхисходныйматериал, какправило, вводится втехнологическийпроцесс.

Начинаясэтойстадии, наданныепромежуточныепродуктыи/илистадиипроизводстваАФСдействуют правиладанногоприложения. Онивключаютвсебятребованиякаттестации (валидации) критическихстадий технологическогопроцесса, оказывающихвлияниенакачествоАФС. Втожевремявыборстадийтехнологического процессадляпроведенияаттестации (валидации) необязательноозначает, чтоэтистадииявляютсякритическими длякачестваАФС.

Требованиянастоящегоприложенияраспространяются, какправило, настадии, отмеченныевтаблице 1 серымфоном. Этонеозначает, чтовпроцессепроизводствадолжнывыполнятьсявсестадии, указанныевданной таблице. Строгость следования требованиям GMP должнавозрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол) следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС втехнологическийпроцесс.

Таблица1 -ПрименениеРуководствакпроизводствуАФС

2Управление качеством

2.1Общие положения

2.10 За качество выпускаемого продукта несет ответственность весь персонал предприятия-производителя.

2.11 На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить систему управления качеством, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.

2.12 Система управления качеством охватывает организационную структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества, должна быть четко определена и оформлена документально.

2.13 Подразделения (отделы, службы), ответственные за обеспечение и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполняться отдельными подразделениями по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо (группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.

2.14 Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.

2.15 Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.

2.16 Любые отклонения от принятых инструкций должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением.

2.17 Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела(ов) качества, если не установлен специальный порядок, допускающий соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся на карантине, приведенных в пункте 10.20 настоящего Руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).

2.18 Следует разработать порядок своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований настоящего стандарта, обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).

2.2Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

2.20 Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.

2.21 Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и согласовывать (утверждать) все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

2.22 Функции и ответственность службы качества, независимой от производства, не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

1 Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.

2 Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов (материалов для маркировки).

3 Проверку серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.

4 Расследование причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер и т.д.

5 Согласование всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.

6 Согласование всех инструкций и методик по качеству промежуточных продуктов или АФС.

7 Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).

8 Согласование производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.

9 Согласование изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.

10 Рассмотрение и согласование протоколов и отчетов о проведении аттестации (валидации).

11 Контроль за расследованием претензий, связанных с качеством продукции, и принятием необходимых мер.

12 Контроль своевременного выполнения технического обслуживания и калибровки (поверки) критического оборудования в соответствии с установленным порядком.

13 Контроль проведения испытаний и оформления их результатов.

14 Контроль (при необходимости) данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.

15Составлениеотчетовокачествепродукции (подраздел 2.5 настоящего Руководства).

2.3Функции и ответственность производственных подразделений

Функциииответственностьпроизводственныхподразделенийдолжныбытьоформленыдокументальнои включатьвсебя, покрайнеймере, следующее:

1 Разработку, пересмотр и согласование (утверждение) инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с утвержденной инструкцией.

2 Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.

3 Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и оформления (подписания) в установленном порядке.

4 Контроль проведения анализа всех отклонений в ходе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением.

5 Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.

6 Контроль выполнения необходимых калибровок (поверок) и хранения протоколов калибровки.

7 Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.

8 Контроль ведения и согласования (утверждения) протоколов и отчетов аттестации (валидации) оборудования и процессов.

9 Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.

10 Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

2.4Внутренние аудиты (самоинспекция)

2.40 Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего стандарта следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

2.41 Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

2.5Анализ качества продукции

2.50 Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить анализ качества АФС. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:

– рассмотрениерезультатоввнутрипроизводственногоконтроляииспытанийАФСпокритическимпараметрам;

– анализданныховсехсерияхпродукции, качествокоторыхнеудовлетворялоустановленнымтребованиям;

– анализвсехсущественныхотклоненийвтехнологическомпроцессеирезультатырасследованияихпричин;

– рассмотрениевсехизмененийвтехнологическомпроцессеилианалитическихметодах;

– рассмотрениерезультатовнепрерывногоконтролястабильности;

– анализвсехпретензий, возвратовиотзывов, связанныхскачествомпродукции;

– анализэффективностивсехкорректирующихдействий, принятыхпорезультатамаудита.

2.51 Следует оценить результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной аттестации (валидации). Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и надлежащим образом.

3Персонал

3.1Квалификация персонала

3.10 Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.

3.11 Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве АФС и промежуточных продуктов, должны быть документально оформлены.

3.12 Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований настоящего стандарта в части функций данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников, а также периодически оценивать их квалификацию.

3.2Гигиена персонала

3.20 Персонал должен соблюдать правила гигиены.

3.21 Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.

3.22 Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.

3.23 Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.

3.24 Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3Консультанты

3.30 Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных навыков.

3.31 Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.

4Здания и системы

4.1Проектирование и строительство

4.10 При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС устанавливаются требования по микробной чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от нежелательных микробных загрязнений.

4.11 Здания и помещения должны быть достаточных размеров для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.

4.12 Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может частично выходить за пределы производственного помещения.

4.13 При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях следует предусматривать предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.

4.14 Следует предусматривать отдельные зоны или другие адекватные решения для следующих операций:

– получения, идентификации, отборапробинахождениявкарантинеисходныхматериаловдовыдачи разрешениянавыпускилиотклонение;

– нахождениявкарантинедовыпускаилиотклоненияпромежуточныхпродуктовилиАФС;

– отборапробпромежуточныхпродуктовилиАФС;

– храненияотклоненныхматериаловдопринятиярешенияобихдальнейшемиспользовании (например, при возврате, переработкеилиуничтожении);

– хранениявыпущенныхматериалов;

– выполнениятехнологическихопераций;

– выполненияоперацийпоупаковкеимаркировке;

– проведениялабораторныханализов.

4.15 Следует предусматривать необходимые помещения для подготовки персонала (мытье рук и пр.) и туалеты, обеспечить их горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон (не иметь в них прямого выхода), но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.

4.16 Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводятся анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории (в частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.

4.2Инженерные системы

4.20 Следует выполнять аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. При несоответствии параметров заданным значениям следует принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться соответствующий комплект документации.

4.21 При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров для каждой технологической стадии (например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры). Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.

4.22 В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.

4.23 Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов (например, путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем и пр.). Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасности загрязнения промежуточных продуктов и АФС.

4.24 Канализационные трубы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.

4.3Подготовка воды

4.30 Вода, используемая при производстве АФС, должна удовлетворять своему назначению с соответствующим подтверждением.

4.31 За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.

4.32 Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.

4.33 Следует выполнять аттестацию процесса подготовки воды определенного качества, используемой в технологическом процессе, и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.

4.34 Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна контролироваться на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4Разделение зон

4.40 Для производства веществ с высокой сенсибилизирующей активностью (пенициллины или цефалоспорины и пр.) следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.

4.41 Специальные производственные площади должны быть выделены для производства веществ с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли аттестацию (валидацию) и выполняются в установленном порядке.

4.42 Для предотвращения перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной зоны в другую следует предусмотреть соответствующие меры.

4.43 Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т.ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, например, гербицидами и пестицидами. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.

4.5Освещение

4.50 Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусматривать необходимый уровень освещенности.

4.6Стоки и отходы

4.60 Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

4.70 Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.

4.71 Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны специальные инструкции с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.

4.72 При необходимости для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать инструкции по борьбе с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

5.10 Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции и технического обслуживания.

5.11 Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС в пределах установленных требований.

5.12 Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.

5.13 Основное оборудование и стационарные технологические линии (реакторы, контейнеры для хранения, технологические линии и пр.), используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.

5.14 Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей) с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы установленных требований. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

5.15 Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.

5.16 Следует хранить действующий комплект документации на оборудование и установки (например, контрольно-измерительные приборы, вспомогательные системы и пр.).

5.2Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.20 Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.

5.21 Инструкции по очистке оборудования и допуску его к последующему использованию в производстве промежуточных продуктов и АФС должны быть достаточно подробными и содержать следующие данные:

– определениеответственностизаочисткуоборудования;

– графикпроведенияочисткии, принеобходимости, дезинфекции;

– подробноеописаниеметодовиматериалов, в т.ч. приготовлениемоющихсредств;

– инструкциипоразборкеисборкекаждогоузлаоборудования (принеобходимости);

– порядокудаленияиуничтоженияданныхопредыдущейсериипродукции;

– инструкциипопредохранениючистогооборудованияотзагрязнениядоегоиспользования;

– порядокпроверкичистотыоборудованиянепосредственнопередегоиспользованием (принеобходимости);

– максимальнодопустимоевремяотокончанияпроизводствадоочисткиоборудования (принеобходимости).

5.22 Для предотвращения прямого и перекрестного загрязнения или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащее хранение, очистку оборудования и принадлежностей (при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию).

5.23 Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).

5.24 Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.

5.25 Должны быть установлены допустимые пределы наличия остатков, методы и материалы для очистки.

5.26 Проведение очистки оборудования должно быть документально оформлено. Оборудование должно быть промаркировано.

5.3Калибровка (поверка)

5.30 Калибровку (поверку) контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в т.ч. весов), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в плановом порядке.

5.31 Калибровку (поверку) оборудования следует выполнять с использованием стандартов (эталонов), прослеживаемых до соответствующих эталонных образцов (если они существуют).

5.32 Протоколы проведения калибровок (поверок) должны сохраняться.

5.33 Данные о состоянии калибровки (поверки) критического оборудования должны находиться в доступном месте.

5.34 Не допускается использовать приборы, не соответствующие требованиям калибровки (поверки).

5.35 При обнаружении отклонений в контрольно-измерительном оборудовании от установленных требований следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения калибровки (поверки).

5.4Системы с компьютерным управлением и контролем

5.40 Системы с компьютерным управлением и контролем должны быть аттестованы (валидированы) с учетом разнообразия, сложности и критичности использования компьютеров.

5.41 Пригодность систем с компьютерным управлением и контролем и программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их аттестации (валидации) в установленном и функционирующем состояниях.

5.42 Если программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована (валидирована) при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация (валидация).

5.43 Следует предусмотреть защиту систем с компьютерным управлением и контролем от несанкционированного доступа или изменения данных, а также защиту от потери данных (например, при выключении компьютера).

Должнарегистрироватьсяинформацияолюбыхизмененияхданных, последнемвводеданных, отом, кемикогда онибылисделаны.

5.44 Работа и обслуживание систем с компьютерным управлением и контролем должны проводиться в соответствии с инструкциями.

5.45 При вводе существенной информации вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода данных. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.

5.46 Сбои в работе систем с компьютерным управлением и контролем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.

5.47 Изменения в системе с компьютерным управлением и контролем должны проводиться в соответствии с методикой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы с компьютерным управлением и контролем.

5.48 Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.

5.49 Допускается запись информации другими средствами.

6Документация и протоколы

6.1Система документации и спецификации

6.10 Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять по специальным инструкциям (методикам). Эти документы могут быть представлены как в письменном, так и в электронном виде.

6.11 Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

6.12 Следует организовать систему хранения всех необходимых документов (отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции и пр.) и установить сроки хранения этих документов.

6.13 Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов – не менее трех лет со дня полной реализации серии.

6.14 Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица.

6.15 Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в соответствующих подразделениях в течение всего срока хранения документации. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.

6.16 Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов). При использовании микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.

6.17 Спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, печатные и упаковочные материалы должны быть оформлены в письменном виде. Могут потребоваться спецификации для других материалов (технологических добавок, смазок и т.д.), используемыхприпроизводстве промежуточных продуктов или АФС, оказывающих решающее влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.

6.18 Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.

6.2Протокол очистки и использования оборудования

6.20 В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время, наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и обслуживание этого оборудования.

6.21 Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или составлены отдельно.

6.3Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

6.30 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы, используемые для производства АФС, должны храниться в установленном порядке и содержать следующие данные:

– наименованиепроизводителя, содержаниеиколичествокаждойпоставкикаждойпартиисырья, промежуточныхпродуктовилипечатныхиупаковочныхматериаловдляпроизводстваАФС, наименованиепоставщика, шифр(ы) илидругойидентификационныйномерпоставщика (еслиизвестны), номер, присвоенныйприпоступлении, идатапоступления;

– результатыпроведенныхиспытанийилиисследованийивыводыпоним;

– протоколы, прослеживающиеиспользованиематериалов;

– протоколосоответствииматериалов, используемыхдлямаркировкииупаковкиАФС, требованиям, установленнымвспецификациях, и

– принятоерешениеотносительноотклоненногосырья, промежуточныхпродуктовилипечатныхиупаковочныхматериалов, используемыхвпроизводствеАФС.

6.31 Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4Промышленные регламенты

6.40 С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела(ов) качества с указанием даты.

6.41 Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:

– наименованиепроизводимогопромежуточногопродуктаилиАФСиссылкунасоответствующийдокумент (еслиэтовозможно);

– полныйпереченьсырьяипромежуточныхпродуктовсогласноихнаименованиямиликодам, достаточным дляидентификациивсехихпоказателейкачества;

– количествоилисоотношениеиспользуемыхвидовсырьяилипромежуточногопродукта, в т.ч. единицаего измерения. Еслиэтоколичествонеявляетсяфиксированнойвеличиной, товпротоколдолженбытьвключенрасчет длякаждогоразмерасерииилипроизводительности. Приналичииобоснованиявпротоколследуетвключать допустимыеотклонениязначений;

– местопроизводстваиосновноеоборудование;

– подробныетехнологическиеинструкции, включающиевсебя:

– последовательностьопераций;

– допустимыепределыизменениятехнологическихпараметров;

– инструкциипоотборупробипроведениювнутрипроизводственногоконтроляскритериямиприемлемости (принеобходимости);

– ограничениявовременидлязавершенияотдельныхтехнологическихстадийи/иливсеготехнологическогопроцесса;

– предполагаемыйвыходпродукта (суказаниемнаибольшегоинаименьшегозначений) длясоответствующих стадийтехнологическогопроцессаилиотрезковвремени;

– особыеуказанияимерыпредосторожностиилиссылкинаних (принеобходимости);

– инструкциипохранениюпромежуточногопродуктаилиАФС, печатныхиупаковочныхматериаловиособых условийхранениясуказаниемсроковгодности.

6.5Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6.50 Для каждого промежуточного продукта и АФС составляются протоколы серии продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции относится к части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий промышленный регламент.

6.51 Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием уникального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода можно использовать шифр продукта с указанием даты и времени.

6.52 В протоколах на серию продукции при завершении каждой важной технологической стадии следует указывать:

– датуивремя, принеобходимости;

– основноеиспользуемоеоборудование (например, реакторы, сушильныеаппараты, мельницыит.д.);

– данныеокаждойсерии (в т.ч. взвешивание, отмериваниеиномерасерийсырья, промежуточныхпродуктов илилюбыхдругихматериалов, использованныхвпроизводстве);

– фактическиеданныекритическихтехнологическихпараметров;

– данныеовсехотобранныхпробах;

– подписинепосредственныхисполнителейилиц, проверяющихиликонтролирующихкаждуюкритическую операциювданномпроцессе;

– результатывнутрипроизводственногоилабораторногоконтроля;

– фактическийвыходпродукциинасоответствующихстадияхилинаопределенныймоментвремени;

– данныеобупаковкеимаркировкедляпромежуточногопродуктаилиАФС;

– образцымаркировкиАФСилипромежуточныхпродуктов, еслионипоставляютсявготовомвиде;

– любыеотклонения, ихоценку, результатырасследования (принеобходимости) илиссылкунапроведенное расследование (еслионохранитсяввидеотдельногопротокола);

– результатыконтроляпривыпускепродукции.

6.53 Следует разработать инструкции по расследованию критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6Протоколы лабораторного контроля

6.60 В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям нормативной документации, в т.ч. данные наблюдений и анализов:

– описаниеполученныхпроб, в т.ч. наименованиематериалаилиместоотборапробы, номерсерииили другойотличительныйкод, датавзятияобразца, количествоидатапоступленияэтойпробывлабораторию;

– указаниеи/илиссылканакаждыйиспользованныйметодконтроля;

– указаниемассыилиразмеровпробыдлякаждогоиспытаниясогласнопринятойметодике; данныеили ссылканаприготовлениеипроведениеиспытанияобразцовсравнения, реактивовистандартныхрастворов;

– необработанныевходекаждогоиспытанияданныевдополнениекграфикам, таблицамиспектрам, полученнымсиспользованиемлабораторногооборудованияснумерацией (кодом), позволяющейопределить испытуемоевеществоисерию;

– вычислениясуказаниемединицизмерения, коэффициентовпереводаикоэффициентовэквивалентности;

– результатыконтроляиихсравнениясустановленнымикритериямиприемлемости;

– подписьответственноголица, проводившегокаждыйвидконтроля, идату(ы) егопроведенияи

– датаиподписьвтороголица, заверяющаяточность, полнотуисоответствиеустановленнымтребованиям.

6.61 Следует также составить протоколы с указанием:

– любыхизмененийвпринятыхметодахконтроля;

– периодическойкалибровки (поверки) лабораторныхприборов, оборудованияизаписывающихустройств;

– испытанийнастабильностьАФС;

– результатовисследований, неудовлетворяющихтребованиямспецификации.

6.7Рассмотрение протоколов серии продукции

6.70 Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или распространения данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению (согласованию) протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т.ч. упаковку и маркировку.

6.71 Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом(ами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с инструкциями, согласованными с отделом(ами) качества.

6.72 Все протоколы испытаний, не удовлетворяющих требованиям спецификации, отклонений от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены при выпуске серии в реализацию.

6.73 Служба (отделы) качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу (службе), за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляются за пределы зоны их контроля предприятия-производителя.

7Работа с материалами

7.1 Общий контроль

7.10 Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должны быть определены в соответствующих инструкциях.

7.11 У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть система оценки поставщиков критических материалов.

7.12 Поставка материалов должна выполняться поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

7.13 Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.

7.14 Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13 «Контроль изменений» настоящего приложения.

7.2Приемка и карантин

7.20 Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должна быть визуально проверена правильность маркировки (в т.ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа (контроля) и получения разрешения на их использование.

7.21 До смешения поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести контроль и получить разрешение на их использование. Для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов должны быть разработаны специальные инструкции.

7.22 Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:

– паспорточистки;

– контрольнаналичиеследовпримесей;

– аудитпоставщика.

7.23 Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны быть маркированы.

7.24 Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки, контракта, товарной накладной). Эти номера должны использоваться при обозначении расположения каждой серии. Следует иметь систему обозначения статуса каждой серии.

7.3Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7.30 Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов по пункту 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать аналитический паспорт поставщика при условии, что производитель имеет систему оценки поставщиков.

7.31 Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно проверять.

7.32 Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии аналитического паспорта производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификация этих материалов выполняется визуальным осмотром упаковок, этикеток и регистрацией номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.

7.33 Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они взяты. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве они отбираются. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб определяются планом отбора проб. Следует учитывать критичность и стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.

7.34 Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте. Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.

7.35 Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты и закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4Хранение

7.40 При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.

7.41 Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны располагаться таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.

7.42 Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.

7.43 Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.

7.44 Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться в карантин (изолятор брака) для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5Повторный контроль

7.50 При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.

8Технологический и внутрипроизводственный контроль

8.1Технологические операции

8.10 Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.

8.11 Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, то он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:

– наименованиематериалаи/иликод;

– номер, присвоенныйприполучении, иликонтрольныйномер;

– массуилимеруматериалавновойупаковкеи

– датуповторногоконтроля, принеобходимости.

8.12 Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, определенным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.

8.13 Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.

8.14 На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции (материалов) с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

8.15 Все расхождения следует оформлять документально с указанием их причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.

8.16 Назначение основных единиц оборудования должно быть указано на самом оборудовании или отражено в соответствующей документации, системе с компьютерным управлением и контролем или другим образом.

8.17 Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки во избежание их несанкционированного использования.

8.2Ограничения на время выполнения операций

8.20 Промышленным регламентом могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (6.41). Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения заданных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле.

8.21 Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8.30 Для контроля и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС, должны быть разработаны инструкции. Порядок проведения внутрипроизводственного контроляикритерии приемлемости определяются на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или из предыдущего опыта производства.

8.31 Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допустим менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) контроль может быть более жестким.

8.32 Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и согласован с отделом(ами) качества.

8.33 Внутрипроизводственный контроль может выполняться персоналом производственного подразделения, имеющим необходимую квалификацию, а наладка технологического процесса может выполняться без разрешения отдела(ов) качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом(ами) качества. Результаты такого контроля в полном объеме должны быть документально оформлены и входить составляющей частью в протокол на серию продукции.

8.34 Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть оформлен в виде письменных методик. Планы и методики отбора проб должны быть научно обоснованными.

8.35 Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием методик, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Применяемые методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора.

8.36 Как правило, результаты внутрипроизводственного контроля, не соответствующие требованиям спецификаций, которые используются для проверки и/или наладки технологического процесса и не требуют проведения анализа причин отклонений.

8.4Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8.40 В данном Руководстве смешение определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешение фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства) рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешением.

8.41 Не допускается смешения серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешения.

8.42 Как правило, смешиваются:

– малыесериидляувеличенияразмерасерии;

– остатки (т.е. относительномалыеколичествавыделенногоматериала) изсерийодногоитогожепромежуточногопродуктаилиАФСдляформированияоднойсерии.

Принеобходимостидопускаютсяидругиеслучаисмешенияматериалов.

8.43 Процессы смешения следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна, при необходимости, испытываться на соответствие установленным требованиям.

8.44 В протоколе серии, полученной после смешения, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.

8.45 Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешению должны быть аттестованы (валидированы) для подтверждения однородности окончательной серии. Аттестация (валидация) должна включать в себя испытание критических параметров (распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешения.

8.46 Если смешение может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.

8.47 Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5Контроль загрязнений

8.50 Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на чистоту АФС.

8.51 При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.

8.52 После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.

9Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1Общие положения

9.10 Следует разработать и документально оформить методики на получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и печатными материалами.

9.11 Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным требованиям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.

9.12 Следует хранить протоколы на каждую поставку печатных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или контроле этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2Упаковочные материалы

9.20 Упаковка должна обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти во время перевозки или хранения.

9.21 Упаковки должны быть чистыми и, если это обусловлено видом промежуточного продукта или АФС, должны пройти обработку (дезинфекцию) для обеспечения пригодности их для дальнейшего использования. Упаковки не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.

9.22 При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены.

9.3Выпуск и контроль печатных материалов

9.30 Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

9.31 Порядок определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и отпущенных этикеток должен быть определен в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны утверждаться отделом(ами) контроля качества.

9.32 Весь лишний печатный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

9.33 Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.

9.34 Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.

9.35 Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результат контроля должен быть оформлен документально.

9.36 Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4Операции по упаковке и маркировке

9.40 Следует разработать и оформить документально инструкции по использованию упаковочных и печатных материалов.

9.41 Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.

9.42 Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).

9.43 Если промежуточный продукт или АФС предназначаются для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать название и адрес производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие предусмотренные нормативной документацией требования. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в аналитическом паспорте.

9.44 Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, не нужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть отражена в протоколе серии продукции, журнале оборудования или другой документации.

9.45 В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Результаты этих проверок должны указываться в протоколах серии продукции или контроля качества продукции.

9.46 Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10Хранение и реализация

10.1Хранение на складе

10.10 В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддержание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

10.11 Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2Реализация

10.20 Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.

10.21 Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать влияния на их качество.

10.22 Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.

10.23 Производитель должен убедиться в том, что подрядчик, осуществляющий перевозку АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.

10.24 Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

11Лабораторный контроль

11.1Общий контроль

11.10 Служба качества должна иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.

11.11 Следует разработать и документально оформить методики по отбору проб, проведению испытаний, выдаче разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранению данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать подразделу 6.6.

11.12 Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать спецификациям и методикам, приведенным в регистрационном досье. Могут использоваться спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, в т.ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы отделом(ами) качества.

11.13 Спецификации для АФС должны быть разработаны в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом, должны включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей). Если АФС имеет спецификацию на микробиологическую чистоту, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по общему числу микроорганизмов и нежелательным микроорганизмам. Если АФС имеет спецификацию на эндотоксины, то должны быть установлены и соблюдены соответствующие пределы действия по уровню эндотоксинов.

11.14 Контроль в лаборатории должен проводиться и оформляться в письменном виде в ходе его проведения. Любые отклонения от указанных методик должны регистрироваться и обосновываться.

11.15 Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны быть расследованы и оформлены в соответствии с принятой методикой, предусматривающей проведение анализа данных, оценку наличия существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с принятыми методиками.

11.16 Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с принятой методикой. Для аналитических реактивов и растворов следует применять маркировку «Использовать до».

11.17 Для производства АФС необходимо иметь первичные стандартные образцы и документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения испытаний.

11.18 При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать внутренние стандартные образцы производителя. Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется выполнить соответствующий контроль. Проведение контроля должно быть оформлено документально.

11.19 Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования сравнением его с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить проверку (аттестацию) в соответствии с письменной методикой.

11.2Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

11.20 Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.

11.21 Для каждой АФС определяется состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие ее идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, содержатся в соответствующей нормативной документации.

11.22 Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанным в регистрационном досье, или с данными, полученными ранее.

11.23 Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.

11.3Аттестация (валидация) аналитических методик (см. раздел 12)

11.4Аналитические паспорта

11.40 На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный аналитический паспорт.

11.41 Аналитический паспорт должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, в т.ч. о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных продуктов или АФС с датой повторного контроля эта дата также должна быть указана на маркировке и/или в аналитическом паспорте.

11.42 В аналитическом паспорте должны быть перечислены все испытания, выполненные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т.ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).

11.43 В аналитическом паспорте должна быть дата и подпись ответственного лица отдела контроля качества, а также название, адрес и телефон первичного производителя. Если анализ был проведен вторичным упаковщиком или производителем, аналитический паспорт должен содержать название, адрес, телефон вторичного упаковщика/производителя и ссылку на название первичного производителя.

11.44 Новые аналитические паспорта, выпускаемые вторичными упаковщиками/производителями, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать название, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны название, адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5Контроль стабильности АФС

11.50 Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.

11.51 Методики испытаний на стабильность должны быть аттестованы.

11.52 Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут упаковываться в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и сделанные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.

11.53 Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности этой продукции первые три реализуемые серии продукции, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что эта АФС сохранится стабильной еще не менее двух лет, разрешается использовать менее трех серий.

11.54 В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год она не производилась).

11.55 Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес и затем с интервалом в 3 мес. При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес).

11.56 Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям нормативной документации к проведению этих испытаний.

11.6Срок годности и дата повторного контроля

11.60 Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы управления качеством производителя и на него установлен срок годности или дата повторного контроля, то следует иметь данные по стабильности этого материала (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).

11.61 Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на анализе данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используется дата повторного контроля, а не дата срока годности.

11.62 Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных опытных серий в следующих случаях:

1) при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве;

2) качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.

11.63 Для проведения повторного контроля должен быть взят образец, репрезентативный для этой серии.

11.7Архивные образцы

11.70 Упаковка и хранение архивных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.

11.71 Маркированные архивные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датой повторного контроля аналогичные архивные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.

11.72 Архивные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.

12Аттестация (валидация)

12.1Политика проведения аттестации (валидации)

12.10 Общая политика предприятия, цели и подход к процессам аттестации, в т.ч. к аттестации технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, методик проведения внутрипроизводственного контроля, систем с компьютерным управлением и контролем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии аттестации (валидации), должны быть оформлены в письменном виде.

12.11 Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:

– критическиехарактеристики, которыедолжныбытьуказаныдляданногопродукта (АФС);

– технологическиепараметры, которыемогутповлиятьнакритическиехарактеристикикачестваАФС;

– пределыизменениякаждогокритическогопараметрапроцесса, которыебудутиспользоватьсявходе текущегопроизводственногоконтроля.

12.12 Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат аттестации.

12.2Документация по аттестации (валидации)

12.20 Для каждого процесса, подлежащего аттестации, следует разработать методику проведения аттестации, согласованную службой качества и другими отделами, имеющими к ней отношение.

12.21 Методика аттестации определяет критические операции (стадии) технологического процесса и критерии приемлемости, а также виды аттестации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения аттестации.

12.22 Отчет о проведении аттестации должен содержать ссылку на методику аттестации (с указанием всех замеченных отклонений) и выводы с рекомендациями по устранению недостатков.

12.23 Любые отклонения от методики аттестации должны быть оформлены в письменном виде и утверждены.

12.3Этапы аттестации (валидации)

12.30 До проведения работ по аттестации процессов следует выполнить аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем в необходимом объеме. Как правило, такая аттестация проводится в несколько этапов:

– аттестацияпроекта (DQ; design qualification) -документальноеподтверждениетого, чтопроектпроизводства (в т.ч. помещения, оборудованиеиливспомогательныесистемы) соответствуетзаданиюнапроектирование идействующимнормам;

– аттестацияустановленногооборудования (IQ; Installation Qualification) -документальноеподтверждение того, чтоустановленноеилиизмененноеоборудование, помещенияиливспомогательныесистемысоответствуют утвержденномупроекту, заданиюнапроектированиеидействующимнормам;

– аттестацияфункционирующегооборудования (OQ; Operational Qualification) -документальноеподтверждениетого, чтоустановленноеилиизмененноеоборудование, помещенияиливспомогательныесистемыфункционируютнадлежащимобразомвтребуемомрежиме;

– аттестациявэксплуатации (PQ; Performance Qualification) – документальноеподтверждениетого, чтооборудование, помещенияивспомогательныесистемымогутработатьсовместноснужнойэффективностьюивоспроизводимостьювсоответствиисутвержденнымитребованиямиихарактеристикамитехнологическогопроцесса.

12.4Аттестация (валидация) процесса

12.40 Аттестация (валидация) процесса – документальное подтверждение того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.

12.41 Из трех видов аттестации (валидации) предпочтительным является перспективная аттестация (валидация).

12.42 Перспективная аттестация (валидация) применяется для всех процессов производства АФС, определенных в пункте 12.12. Перспективная аттестация (валидация), используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этого АФС.

12.43 Текущая аттестация (валидация) может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах. Это может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС, нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с использованием аттестованного (валидированного) процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей аттестации (валидации) серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.

12.44 Ретроспективная аттестация (валидация) применяется как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС, из-за изменений в сырье, оборудовании, системах, устройствах или в данном технологическом процессе. Этот вид аттестации (валидации) может использоваться, если:

1) определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;

2) установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;

3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;

4) установлен состав примесей для существующих АФС.

12.45 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации (валидации), должны являться репрезентативной выборкой всех серий, произведенных за рассматриваемый период, в т.ч. всех серий, которые не удовлетворяли требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации (валидации) можно использовать архивные образцы.

12.5Программа аттестации (валидации) процесса

12.50 Число производственных циклов для проведения аттестации (валидации) зависит от сложности процесса или характера изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей аттестации (валидации) следует использовать не менее трех последовательно произведенных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективной валидации для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это число может быть уменьшено.

12.51 В ходе аттестации (валидации) процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), можно не включать в процесс аттестации (валидации).

12.52 Аттестация (валидация) процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей (качественный и количественный) должен быть сравним или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным; или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6Периодическая оценка аттестованных (валидированных) систем и процессов

12.60 Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном (валидированном) режиме. Повторная аттестация (валидация) не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.

12.7Аттестация (валидация) методов очистки

12.70 Как правило, следует проводить аттестацию (валидацию) методов очистки. Обычно аттестация (валидация) методов очистки проводится для случаев, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной аттестация (валидация) методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.

12.71 Аттестация (валидация) методов очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты, и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для аттестации (валидации) очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности для его очистки, а также на расчете допустимых пределов остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.

12.72 Методика аттестации (валидации) очистки должна содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, порядок очистки, перечень материалов, допустимые пределы чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В методике также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.

12.73 Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб взятием мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например, внутренние поверхности шлангов, труб, сосудов, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).

12.74 Следует использовать аттестованные (валидированные) аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельно допустимые количества остатков должны быть реальными, достижимыми, обоснованными и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельно допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.

12.75 Для процессов, в которых существует ограничение на общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, в которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация (валидация) очистки (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.

12.76 После проведения аттестации (валидации) методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а там, где это допускается, – с помощью визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определять большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8Аттестация (валидация) аналитических методов

12.80 Следует предусматривать аттестацию (валидацию) аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.

12.81 При аттестации (валидации) методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по валидации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации (валидации) аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.

12.82 Перед началом аттестации (валидации) аналитических методов следует провести аттестацию (валидацию) соответствующего аналитического оборудования.

12.83 Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный (валидированный) аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было сделано изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.

13Контроль изменений

13.10 На предприятии должна быть введена и документально оформлена система контроля изменений, способных повлиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.

13.11 Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т.ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться по утвержденным инструкциям.

13.12 Все предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего стандарта, должны быть подготовлены, рассмотрены и согласованы соответствующими подразделениями и отделом(ами) службы качества.

13.13 Следует оценивать возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. При этом может проводиться классификация изменений для определения объема работ при аттестации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные и существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные (валидационные) исследования необходимы для подтверждения возможности изменений в аттестованном (валидированном) процессе.

13.14 При внесении изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.

13.15 После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.

13.16 Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.

13.17 Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляются АФС, должны быть извещены об изменениях, прошедших в установленных методах производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.

14Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.10 Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь направлены в производство или на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное размещение об использовании (утилизации) отклоненных материалов должно быть оформлено документально.

14.2Повторная обработка

14.20 Как правило, допускается повторное направление промежуточных продуктов и АФС (в т.ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производство и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции выполняются при производстве большинства серий, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.

14.21 Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривается как часть процесса и не считается повторной обработкой.

14.22 Введение непрореагировавшего материала снова в процесс и повторение химической реакции считаются повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.

14.3Переработка

14.30 Перед принятием решения о переработке серии, не соответствующей установленным требованиям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

14.31 Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, – испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для методик переработки может использоваться подход текущей аттестации (валидации). Это позволяет отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве.

14.32 Следует разработать методики сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4Регенерация материалов и растворителей

14.40 Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных методик регенерации и соответствия качества регенерированных материалов установленным требованиям.

14.41 Допускается регенерация и повторное использование растворителей в том или другом процессе при условии контроля процессов их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешения с другими материалами.

14.42 Допускается смешение свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была показана их пригодность во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.

14.43 Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно оформляться документально.

14.5Возврат

14.50 Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.

14.51 Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в ходе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.

14.52 Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Протокол каждого возврата должен содержать:

– наименованиеиадресгрузополучателя;

– наименованиепромежуточногопродуктаилиАФС, номерсерииивозвращенноеколичество;

– причинувозврата;

– указаниенаиспользованиеилиуничтожениевозвращенногопромежуточногопродуктаилиАФС.

15Рекламации и отзывы

15.10 Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться согласно письменной инструкции.

15.11 Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:

– имяиадреслица, предъявившегорекламацию;

– имя, должностьителефонлица, принявшегоэтурекламацию;

– сутьрекламации (суказаниемнаименованияиномерасерииАФС);

– датупоступлениярекламации;

– первоначальнопринятыемеры (суказаниемответственныхлицидаты);

– дальнейшиедействия;

– ответнарекламацию (сдатойотправкиответа);

– окончательноерешениепосерииилипартиипромежуточногоматериалаилиАФС.

15.12 Для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту с точки зрения принятия дополнительных и немедленных мер по их исправлению протоколы рекламаций должны сохраняться.

15.13 Следует разработать и оформить в письменном виде инструкции, определяющие условия, при которых следует принимать решение об отзыве промежуточного продукта или АФС.

15.14 В инструкции по отзыву продукции должны быть определены лица, участвующие в анализе поступившей информации; процедуры начала отзыва продукции; круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.

15.15 В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.

16Работа по контракту (в т.ч. проведениеанализов)

16.10 Все производители, работающие по контракту (в т.ч. лаборатории), должны выполнять требования настоящего стандарта. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.

16.11 Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

16.12 Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение требований настоящего стандарта, в т.ч. за меры пообеспечению качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними.

16.13 Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие настоящему стандарту.

16.14 Если разрешен субподряд, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без согласования с ним.

16.15 Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах осуществления этого вида деятельности и быть легко доступными.

16.16 Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др., относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком.

17Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1Область применения

17.10 Этот раздел относится к любым действиям (за исключением производства), связанным с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.

17.11 Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования настоящего стандарта и, в частности, данного Руководства.

17.2Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.20 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке необходимо обеспечивать полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

– реквизитыисходногопроизводителя;

– адресисходногопроизводителя;

– заказы (договоры) напоставку;

– накладные (транспортныедокументы);

– документыополучениигрузов;

– наименованиеилиобозначениепромежуточныхпродуктовилиАФС;

– номерсериипроизводителя;

– документациюнатранспортированиеиреализацию;

– всеподлинныеаналитическиепаспорта, в т.ч. паспортаисходногопроизводителя;

– датуповторногоконтроляилисрокгодности.

17.3Управление качеством

17.30 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка промежуточных продуктов или АФС должны выполняться в соответствии с документально оформленной системой управления качеством (подраздел 3.2 настоящего стандарта).

17.4Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

17.40 Во избежание перепутывания и потери качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС и их контроль должны выполняться согласно требованиям данного Руководства.

17.41 Во избежание прямого и перекрестного загрязнения их переупаковка должна проводиться при требуемых условиях окружающей среды.

17.5Стабильность

17.50 Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования по стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковываются в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6Передача информации

17.60 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует передавать заказчикам всю информацию, получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.

17.61 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует предоставлять потребителю наименование исходного производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.

17.62 По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация об исходном производителе промежуточных продуктов или АФС. Исходный производитель может иметь контакт с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей.

17.63 Следует соблюдать специальные требования к аналитическим паспортам, приведенные в подразделе 11.4.

17.7Работа с рекламациями и отзывами

17.70 Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с разделом 15 настоящего Руководства.

17.71 При необходимости эти лица и организации вместе с производителем АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители (заказчики), получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование случая рекламации или отзыва, результаты которого оформляются документально.

17.72 Если рекламация касается производителя АФС или промежуточного продукта, протокол расследования должен содержать любые данные, полученные от этого производителя АФС или промежуточного продукта (в т.ч. дату и необходимую информацию).

17.8Работа с возвратами

17.80 Работа с возвратом продукции должна проводиться в соответствии с пунктом 14.52 настоящего Руководства. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.

18АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

18.10 В настоящем разделе приведены специальные правила производства и контроля качества АФС или промежуточных продуктов путем культивирования (ферментации) клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере отражены в предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания данного документа. Все требования, упомянутые в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения низкомолекулярных соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. Там, где это имеет значение, в данном разделе указывается на эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.

18.11 Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С использованием технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например, антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС соответствует правилам, применяемым для классической ферментации.

18.12 Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (радиацией, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

18.13 Получение АФС и промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться контроль микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов в такой продукции.

18.14 Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как это Руководство начинается со стадии культивирования клеток (ферментации), предыдущие стадии (например, поддержание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящее Руководство охватывает процесс культивирования (ферментации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

18.15 Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).

18.16 В целом, технологический контроль должен учитывать:

– поддержаниеврабочемсостояниирабочегобанкаклеток;

– правильнуюинокуляциюиразвитиекультурыклеток;

– контролькритическихрабочихпараметроввовремяферментации/ культивированияклеток;

– непрерывныйконтрольпроцессаростаклеток, ихжизнеспособности (длябольшинствапроцессовкультивированияклеток) ипродуктивности;

– методикисбораиочистки, прикоторыхпроисходитудалениеклеток, клеточногодебрисаикомпонентов питательнойсредысодновременнойзащитойпромежуточногопродуктаилиАФСотзагрязнения (вчастности, микробиологическогохарактера) ипотерикачества;

– непрерывныйконтрольмикробногозагрязненияи, принеобходимости, уровняэндотоксиновнаопределенныхстадияхпроизводства, и

– вопросызащитыотвирусногозагрязнения, описанныевсоответствующейнормативнойдокументации (Руководстве ICH Q5A «Качествобиотехнологическихпродуктов. Оценкабезопасностивирусногозаражениябиотехнологическихпродуктов, произведенныхизклетокчеловеческогоиживотногопроисхождения» (Quality of Biotech-nological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin)).

18.17 Должно быть показано удаление остатков среды, белков клетки-хозяина, других примесей и загрязнений, связанных с технологическим процессом.

18.2Поддержание банков клеток и ведение протоколов

18.20 Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.

18.21 Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддержание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.

18.22 Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.

18.23 Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.

18.24 Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в соответствующей нормативной документации (Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов» (Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products).

18.3Культивирование клеток (ферментация)

18.30 Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) производятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методики и контроль.

18.31 Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, манипуляции с использованием открытых сосудов следует проводить в стерильных боксах или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.

18.32 При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.

18.33 Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать (например, жизнеспособность клеток).

18.34 Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.

18.35 Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.

18.36 Методики обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер должны быть оформлены документально. К ним относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию, методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в ходе процесса ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть оценено. При решении вопроса о судьбе произведенной продукции результаты таких оценок должны приниматься во внимание.

18.37 Протоколы о случаях загрязнения следует хранить.

18.38 После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.

18.4Сбор, выделение и очистка

18.40 Операции по сбору материала (удаление клеток или клеточных компонентов или сбор клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, проект (конструкция) которых должен предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.

18.41 Следует разработать методики сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта и АФС надлежащего качества.

18.42 После использования оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

18.43 При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.

18.44 Если оборудование используется для производства нескольких видов продукции, могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5Удаление вирусов (стадии инактивации)

18.50 Более полная информация дана в Руководстве ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

18.51 Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации (валидации).

18.52 Следует предусматривать меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления (инактивации) вирусов. Открытая обработка должна выполняться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.

18.53 Как правило, для различных стадий очистки не используется одно и то же оборудование. Если оборудование используется для разных стадий очистки, перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

19АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

19.10 При производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований при их разработке, могут применяться не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного Руководства. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.

19.11 Контроль при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, в состав которого она входит. Методы производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС производится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля позволяют гарантировать качество этой АФС.

19.2Качество

19.20 К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться требования настоящего стандарта с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.

19.21 Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен(ы) быть образован(ы) отдел(ы) контроля качества, независимый) от производства.

19.22 Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом(ами) контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.

19.23 Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.

19.24 Следует проводить оценку любых затруднений, связанных с производством и качеством продукции.

19.25 Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3Оборудование

19.30 При проведении всех стадий клинических разработок (в т.ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.

19.31 Методики по использованию оборудования должны гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения минимален.

19.4Контроль исходных материалов

19.40 Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должны оцениваться путем проведения испытаний или поступать с аналитическим паспортом поставщика и проверяться на подлинность. Аналитический паспорт поставщика достаточен для подтверждения качества материала, представляющего опасность.

19.41 В некоторых случаях пригодность исходного материала перед его использованием может быть обоснована не только результатами аналитического контроля, но и путем проведения мелкомасштабных реакций (например, проверкой пригодности).

19.5Производство

19.50 Ход производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или другими средствами. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.

19.51 Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6Аттестация (валидация)

19.60 Как правило, не требуется проводить аттестацию (валидацию) процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторение серий является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки (поверки) и аттестации оборудования.

19.61 Аттестацию (валидацию) процесса, в соответствии с разделом 12 настоящего Руководства, следует проводить для серий, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7Изменения

19.70 Изменения вносятся по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение в технологии производства, спецификациях или методиках испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8Лабораторный контроль

19.80 Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенного для клинических исследований, не могут быть аттестованы (валидированы), они должны быть научно обоснованы.

19.81 Следует иметь систему хранения архивных образцов всех серий, обеспечивающую хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

19.82 Срок годности и дата повторного контроля, определенные в подразделе 11.6 настоящего Руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения подраздела 11.6, как правило, применимы.

19.9Документация

19.90 Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, оформляется документально должным образом и доступна для использования.

19.91 Разработка и применение аналитических методов, которые используются для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.

19.92 Следует разработать и применять порядок хранения протоколов производства и контроля качества и документации. Этот порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

20Термины и определения

активнаяфармацевтическаясубстанция (АФС) (active pharmaceutical ingredient (API): Любоевещество илисмесьвеществ, предназначенныедляпроизводствалекарственныхсредств, которыевпроизводствелекарственногосредствастановятсяактивнымингредиентомэтоголекарственногосредства. Такиевеществапредназначеныдляпроявленияфармакологическойактивностиилидругогопрямогоэффектапридиагностике, лечении, облегчениисимптомовилипрофилактикеболезниилидлявоздействиянаструктуруилифункциюорганизма.

аттестация (qualification): Документальноеподтверждениетого, чтометодика, процесс, оборудование, материалилисистемасоответствуютзаданнымтребованиямиихиспользованиедаетожидаемыерезультаты.

биологическаянагрузка (bioburden): Уровеньитип (например, патогенныхилинепатогенных) микроорганизмов, которыемогутприсутствоватьвисходныхматериалах, исходныхматериалахАФС, промежуточныхпродуктахилиАФС. Биологическаянагрузканерассматриваетсякакзагрязнение, еслиееуровнинепревышаютустановленныепредельныезначенияилинепроисходитобнаруженияопределенныхпатогенныхмикроорганизмов.

валидация (validation): Синонимтермина«аттестация».

внутрипроизводственныйконтроль (илитехнологическийконтроль) (in process control (or process control): Контроль, выполняемыйвходетехнологическогопроцессасцельюпроверкисоответствияпромежуточногопродуктаилиАФСзаданнымтребованиям, порезультатамкоторогомогуткорректироватьсяпараметры технологическогопроцесса.

вспомогательныесредства (process aids): Материалы (заисключениемрастворителей), используемыекак добавкиприпроизводствепромежуточногопродуктаилиАФС, которыесамипосебенеучаствуютвхимической илибиологическойреакции (например, порошокдляфильтрования, активированныйугольит.д.).

выход, ожидаемый (yield, expected): Количествоилипроценттеоретическоговыходаматериала, ожидаемыйналюбойсоответствующейстадиипроизводства, определяемыйнаоснованииданных, предварительно полученныхприпроизводствеэтогоматериалавлабораторных, опытныхилипромышленныхусловиях.

выход, теоретический (yield, therotical): Количество, котороебылобыполученоналюбойсоответствующей стадиипроизводства, рассчитанноенаосновеколичестваиспользуемогоматериалавпредполагаемыхусловиях отсутствиялюбыхпотерьилиошибокприфактическомпроизводстве.

датаповторногоконтроля (retest date): Датапрохожденияматериаломповторнойпроверкидляподтвержденияегопригодностидлядальнейшегоиспользования.

загрязнение (contamination): Нежелательноевнесениепримесейхимическогоилимикробиологического происхожденияилипостороннегоматериалависходныйматериал, промежуточныйпродуктилиАФСвходе производства, отборапроб, упаковкиилипереупаковки, храненияилитранспортировании.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащийуказанияповыполнениюотдельных видовопераций (например, поочистке, переодеванию, контролюокружающейсреды, отборупроб, проведению испытаний, эксплуатацииоборудования), которыйпрямоиликосвенносвязанспроизводствомпромежуточного продуктаилиАФС.

исходныйматериалАФС (API starting material): Сырье, промежуточныйпродуктилиАФС, которыеиспользуютсяприпроизводствеАФСивнедряютсявструктуруАФСвкачествесущественногоэлемента. Исходный материалАФСможетбытьпродуктом (материалом), получаемымотодногоилиболеепоставщиковпоконтракту (коммерческомусоглашению), илиматериалом, производимымнасамомпредприятии. Какправило, дляпроизводстваАФСиспользуютсяисходныематериалысконкретнымихимическимисвойствамииструктурой.

калибровка (поверка) (calibration): См. общиетерминыиопределения.

карантин (quarantine): Статусматериалов, изолированныхфизическиилиинымобразомнавремядо вынесениярешенияобихвыпускеилиотклонении.

контролькачества (quality control (QC): Проведениепроверокилииспытанийнасоответствиетребованиям спецификаций.

критерииприемлемости (acceptance criteria): Численныепредельныезначения, диапазоныилидругие критерии, применимыедляприемарезультатовиспытаний.

критический (critical): Определениестадийтехнологическогопроцесса, технологическихусловий, требованийприпроведениииспытания, другогосущественногопараметраилипункта, которыйследуетконтролироватьврамках предварительноустановленныхкритериевдлягарантиисоответствияАФСтребованиямсвоейспецификации.

лекарственнаясубстанция (drug substance): См. активнуюфармацевтическуюсубстанцию.

лекарственный (медицинский) препарат (drug (medicinal) product): Дозированнаяформалекарственного средствавпервичнойокончательнойупаковке, предназначеннойдляпродажи.

материал (material): Термин, используемыйдляопределениясырья (исходныхматериалов, реактивов, растворителей), технологическихдобавок, промежуточныхпродуктов, АФС, упаковочныхипечатныхматериалов.

маточныйраствор (mother liquor): Остаточнаяжидкостьпослепроцессовкристаллизацииивыделения.

Примечание-Маточныйрастворможетсодержатьнепрореагировавшиематериалы, промежуточные продукты, АФСи/илипримесивсущественномколичестве, атакжеиспользоватьсядлядальнейшейобработки.

методикааттестации (валидации) (validation protocol): Документальнооформленныйплан, устанавливающийпорядокаттестации (валидации) иопределяющийкритерииприемлемости.

Например, методикааттестации (валидации) технологическогопроцесса, конкретноопределяющаятехнологическоеоборудование, критическиетехнологическиепараметры (рабочиедиапазоны), характеристикипродукции, отборпроб, данныеиспытаний, которыедолжныбытьсобраны, количествоцикловаттестации (валидации) и приемлемыерезультатыиспытаний.

номерпартии (lot number): См. номерсерии.

номерсерии (партии) (batch number or lot number): Определенноесочетаниецифр, букви/илисимволов, обозначающеесериюпродукции. Пономерусерииможетбытьпрослеженходпроизводстваиреализацииэтой серии.

обеспечениекачества (quality assurance (QA): Общаясовокупностьорганизационныхмероприятий, проводимыхсцельюобеспечениятребуемогокачествавсехАФСиподдержаниясистемкачестванадолжномуровне.

отдел(ы) (служба) качества (quality unit(s): Организационноеподразделение, независимоеотпроизводства, котороенесетответственностьзаобеспечениеиконтролькачества, представляющеесобойотдельныеотделы контроляиобеспечениякачествалибооднолицоилигруппу, взависимостиотразмераиструктурыорганизации.

отклонение (deviation): Отступлениеотутвержденнойинструкцииилиустановленногостандарта.

партия (lot): См. серию.

перекрестноезагрязнение (cross-contamination): Загрязнениематериалаилипродуктадругимматериалом илипродуктом.

переработка (reworking): ОбработкапромежуточногопродуктаилиАФС, неудовлетворяющихтребованиям стандартовилиспецификаций, спомощьюодногоилинесколькихтехнологическихстадий, отличающихсяот установленноготехнологическогопроцесса, сцельюполученияпромежуточногопродуктаилиАФСприемлемого качества (например, перекристаллизациясдругимрастворителем).

повторнаяобработка (reprocessing): ПовторноевведениепромежуточногопродуктаилиАФС (в т.ч. не удовлетворяющихтребованиямспецификаций) впроцессиповторениестадиикристаллизацииилидругойсоответствующейстадиихимическойилифизическойобработки (например, дистилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), котораяявляетсячастьюустановленноготехнологическогопроцесса. Продолжениетехнологической стадиипослетого, каквнутрипроизводственныйконтрольпоказал, чтоонаещенезавершена, считаетсячастью текущегопроцессапроизводстваинерассматриваетсякакповторнаяобработка.

подпись (согласование) (signature (signed): См. согласование.

подрядчик (contract manufacturer): Производитель, выполняющийнекоторыепроизводственныеоперации отименипервоначальногопроизводителя.

примесь (impurity): Компонент, присутствующийвпромежуточномпродуктеилиАФС, которыйявляется нежелательнымдляэтогопродукта.

производство (manufacture): Операцииивидыконтроля, связанныесзакупкойисходныхматериалов, их приемкой, обработкой, упаковкой, выпускомвреализацию, хранениемиотгрузкойАФС.

промежуточныйпродукт (intermediate): Материал, получаемыйнастадияхпроизводстваАФС, который претерпеваетдальнейшиемолекулярныеизмененияилиочисткудотого, каконможетсчитатьсяАФС. Промежуточныепродуктымогутиневыделятьсявкачествечистыхпродуктов.

Примечание – Данное Руководство касается только промежуточных продуктов, производимых со стадии, являющейся (помнению компании), началом производства АФС.

растворитель (solvent): Неорганическаяилиорганическаяжидкость, используемаявкачественосителядля приготовлениярастворовилисуспензийприпроизводствепромежуточногопродуктаилиАФС.

серия (партия) (batch or lot): Определенноеколичествоматериалов, произведенныхводномилинескольких технологическихпроцессахтак, чтоихможносчитатьоднороднымиврамкахустановленныхпределов. При непрерывномпроизводствепонятиесерииможетотноситьсякопределеннойчастипродукции, характеризуемой однородностью. Размерсерииможетбытьустановленпофиксированномуколичествупродукциилибопоколичествупродукции, производимойзаустановленныйпериодвремени (дляцелейнастоящегоприложения).

системаскомпьютернымуправлениемиконтролем (computerized system): Система, включающаявсебя вводданных, ихэлектроннуюобработкуивыводинформации, используемойдлярегистрацииилиавтоматического контроля.

согласование (подпись) (signed signature): Подписьлица, выполняющегоконкретноедействиеилиобзор, ввидесокращеннойилиполнойфамилиииинициалов, сделаннойотруки, личнойпечатиилиавторизованнойи защищеннойэлектроннойподписи.

составпримесей (impurity profile): Описаниеидентифицированныхинеидентифицированныхпримесей, присутствующихвАФС.

спецификация (specification): Переченьиспытаний, ссылокнааналитическиеметодикиисоответствующие критерииприемлемости, устанавливающиечисленныеграницы, диапазоныилидругиекритериидляуказанных испытаний. Спецификацияустанавливаеткритерии, которымдолженсоответствоватьматериалдлятого, чтобыего можнобылоприменятьпоназначению. Считается, чтоматериалсоответствуеттребованиямспецификации, если прииспытанияхпопринятыманалитическимметодикамонудовлетворяетзаданнымкритериямприемлемости (для целейнастоящегоприложения. См. такжеобщиетерминыиопределения).

срокгодности (expiry date or expiration date): Дата, помещаемаянаупаковку/этикеткуАФС, обозначающая периодвремени, втечениекоторогогарантируетсясохранениесвойствАФСврамкахустановленныхспецификаций прихранениивопределенныхусловияхипослекоторогоданнаяАФСнедолжнаиспользоваться.

сырье (raw material): Общийтермин, используемыйдляобозначенияисходныхматериалов, реактивови растворителей, предназначенныхдляпроизводствапромежуточногопродуктаилиАФС.

технологическийконтроль (process control): См. внутрипроизводственныйконтроль.

технологическийпроцесс (production): Операции, включающиевсебяприемкуисходныхматериалов, их обработку, упаковкуиполучениеготовойАФС (дляцелейнастоящегоприложения).

упаковочныйматериал (packaging material): Любойматериал, предназначенныйдлязащитыпромежуточногопродуктаилиАФСприхраненииитранспортировании (дляцелейнастоящегоприложения).

эталонныйстандарт, вторичный (reference standard, secondary): Веществоустановленногокачестваи чистотыпорезультатамсравненияспервичнымэталоннымстандартом, используемоевкачествестандарта сравнениядлятекущихлабораторныханализов.

эталонныйстандарт, первичный (reference standard, primary): Вещество, признанноеподлиннымматериаломвысокойстепеничистотыпорезультатамобширныханалитическихиспытаний. Этотстандартможетбыть: 1) полученизофициальнопризнанногоисточника; 2) приготовленпутемнезависимогосинтеза; 3) полученизимеющегосяпромышленногоматериалавысокойстепеничистотыили 4) приготовленпутемдальнейшейочистки существующегопромышленногоматериала.

Общие термины и определения

Внастоящемстандартеиспользуютсяследующиетерминыссоответствующимиопределениями:

1аттестация (валидация) (qualification, validation): Доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.

2баллон (cylinder): Сосуд для хранения газа при высоком давлении.

3банки клеток (cell bank)

системабанковклеток (cell bank system): Система, прикоторойпоследовательныесериипродукции производятизклеточныхкультур, принадлежащихглавномубанкуклеток, которыйполностьюохарактеризованна подлинностьиотсутствиезагрязнений. Некотороеколичествоемкостейглавногобанкаклетокиспользуетсядля формированиярабочегобанкаклеток. Системабанковклетокаттестуется (валидируется) наопределенноеколичествопересевовиликоличествоудвоенийпопуляции, додостижениякоторыхонимогутиспользоватьсявтекущем производстве.

главныйбанкклеток (master cell bank): Культураклеток, полностьюохарактеризованнаянаподлинностьи отсутствиезагрязнений, распределеннаяпоемкостямвпроцессеоднойоперациитакимобразом, чтобыобеспечивалисьееоднородностьистабильность. Какправило, главныйбанкклетокхранитсяпритемпературеминус 70 °С илиниже.

рабочийбанкклеток (working cell bank): Культураклеток, взятаяизглавногобанкаклетокдляприготовления производственныхкультурклеток. Рабочиебанкиклетокхранятпритемпературеминус 70 °Силиниже.

4биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.

5биореактор (biogenerator): Изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.

6валидация (validation): См. аттестация.

7внутрипроизводственный контроль (in-process control): Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.

8возврат (return): Возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.

9воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.

10готовая продукция (готовый продукт) (finished product): Лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т.ч. окончательную упаковку.

11изолированная зона (contained area): Зона, оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.

12изоляция (containment): Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.

первичнаяизоляция: Изоляция, препятствующаяпрониканиюбиологическогоагентавокружающуюсреду, непосредственноприлегающуюкрабочейзоне. Предусматриваетиспользованиезакрытыхконтейнеровилибезопасныхбиологическихшкафовиметодовбезопасноговыполнениятехнологическихопераций.

вторичнаяизоляция: Изоляция, препятствующаяпрониканиюбиологическихагентоввовнешнююокружающуюсредуиливдругиерабочиезоны. Предусматриваетиспользованиепомещенийсоспециальнымисистемами подготовкивоздуха, воздушныхшлюзови/илистерилизаторовдляперемещенияматериаловиобеспечивает безопасноевыполнениетехнологическихопераций. Вомногихслучаяхиспользуетсядляповышенияэффективностипервичнойизоляции.

13инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

14инфицированный (infected): Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.

15исходные материалы (starting material): Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.

16калибровка (поверка) (calibration): Операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).

17карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

18коллектор (Manifold): Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) от одного источника.

19контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.

20контроль качества (quality control): См. пункт 1.4 раздела 1.

21криогенный сосуд (cryogenic vessel): Сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.

22культура клеток (cell culture): Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.

23лекарственное растение (Medicinal plant): Растение или часть его, используемое для медицинских целей.

24лекарственное средство (Medicinal product): Любое вещество или комбинация веществ, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний у человека или животных. Любое вещество или комбинация веществ, вводимое человеку или животным с диагностическими целями для восстановления, корректировки или изменения физиологических функций человека или животных, также рассматривается как лекарственное средство.

25лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.

26нерасфасованный готовый продукт (балк-продукт) (bulk product): Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.

27номер серии (партии) (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.

28перекрестное загрязнение (cross contamination): Загрязнение материалов и продукции другими материалами или продукцией.

29переработка (reprocessing): Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.

30повторное использование (recovery): Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.

31посевной материал (seed lot)

системапосевныхматериалов (seed lot system): Система, прикоторойпоследовательныесериипродукции получаютизглавногопосевногоматериалаприопределенномколичествепересевов (пассажей). Втекущем производстверабочийпосевнойматериалготовитсяизглавногопосевногоматериала. Готовыйпродуктпроизводитсяизрабочегопосевногоматериала, приэтомчислопересевовизглавногопосевногоматериаланедолжно превышатьзначения, установленногоприклиническихиспытанияхвакцин, исходяизтребованийбезопасностии эффективности. Происхождениеглавногопосевногоматериалаиисторияпересевовизнегодолжныоформляться документально.

главныйпосевнойматериал (master seed lot): Культурамикроорганизмов, распределеннаяизодного нерасфасованногопродуктапоемкостямвпроцессеоднойоперациитакимобразом, чтобыобеспечивались однородность, стабильностьинедопускалосьзагрязнение. Главныйпосевнойматериалвжидкомвидехранятпри температуреминус 70 °С; влиофилизированномвиде-притемпературе, обеспечивающейегостабильность.

рабочийпосевнойматериал (working seed lot): Культурамикроорганизмов, полученнаяизглавногопосевногоматериалаипредназначеннаядляиспользованиявпроизводстве. Рабочийпосевнойматериалраспределяетсяпоемкостямихранитсяаналогичнохранениюглавногопосевногоматериала.

32производитель (manufacturer): Держатель лицензии на производство.

Примечание – Предприятие, осуществляющее хотябы одинэтап производства, рассматривается как производитель лекарственных средств.

33производство (manufacture): Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.

34промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.

35промышленный регламент, технологические инструкции и инструкции по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

Примечания

1 Промышленный регламент является технологическим документом действующего серийного производства, устанавливающим методы производства, технологические нормативы, средства, условия и порядок проведения технологического процесса и обеспечивающим получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям нормативной документации.

2 Данный термин используется только в области производства лекарственных средств.

3 Промышленный регламент не относится к техническим регламентам, предусмотренным Федеральным законом «О техническом регулировании».

36протокол на серию (record): Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.

37радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.

38растительное сырье (crude plant, vegetable drug): Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.

39регистрационное досье (registration dossier): Комплект документов и материалов установленной структуры и содержания, представляемый вместе с заявкой на регистрацию лекарственного средства, а также утвержденный в процессе регистрации.

40серия (партия) (batch, or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.

Примечание – Принеобходимости наопределенных стадиях производства серия может бытьразделена наподсерии, объединяемые впоследствии воднородную серию продукции. Принепрерывном производстве понятие сериидолжно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.

Сточкизренияконтроляготовойпродукциисерияпродукциивключаетвсебясовокупностьединицдозированнойформылекарственныхсредств (лекарственнойформы), изготовленныхизодногообъемаисходногоматериалаипрошедшихединуюпоследовательностьпроизводственныхоперацийилиединыйциклстерилизации; при непрерывномпроизводстве-всеединицы, произведенныевзаданныйинтервалвремени.

41сжиженные газы (liquifiable gases): Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.

42система (system): Совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.

43система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

44сопоставление (выход продукции) (reconciliation): Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.

45спецификация (specification): Документ, содержащий требования, предъявляемые к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.

46стерильность (sterility): Отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.

47технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.

48упаковка (packaging): Все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.

Примечание-Стерильноенаполнение, какправило, неследуетрассматриватькакчастьпроцесса упаковки. Вэтомслучаенерасфасованнымпродуктомсчитаютсянаполненныепервичныеконтейнерыбезокончательнойупаковки.

49упаковочный материал (packaging material): Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.

50Уполномоченное лицо (Qualified person): Сотрудник предприятия-производителя, принимающий окончательное решение о выпуске серии лекарственного средства.

51чистая зона (clean area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов.

Примечание – Типы чистых зон определены в приложении 1.

52чистая изолированная зона (clean contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.

53экзотический организм (exotic organism): Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющееся объектом профилактических мер или программы по его устранению.