ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ

СТАНДАРТ

РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

Производство лекарственных средств

ОРГАНИЗАЦИОННО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Издание официальное

Москва

Стандартинформ

2007

ГОСТ Р 52550-2006

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.&—2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

1    РАЗРАБОТАН Общероссийской общественной организацией «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ)

2    ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

3    УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 2 июня 2006 г. № 105-ст

4    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

5    ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июнь 2007 г.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

© Стандартинформ. 2006 © Стандартинформ. 2007

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

ГОСТ Р 52550-2006

Содержание

1    Область применения……………………………………………1

2    Нормативные ссылки…………………………………………..1

3    Термины и определения…………………………………………1

4    Общие положения…………………………………………….2

5    Структура организационно-технологической документации……………………..3

6    Ведение документации………………………………………….8

Приложение А (справочное) Пример формы спецификации на материалы……………..10

Приложение В (справочное) Пример формы спецификации на промежуточную и готовую продукцию 11 Приложение С (справочное) Виды технологических регламентов по производству лекарственных

средств…………………………………………..12

Приложение D (справочное) Технологические инструкции и инструкции по фасовке и упаковке. … 15 Приложение Е (справочное) Рекомендуемый перечень инструкций, методик и стандартов предприятия…………………………………………..17

Приложение F (справочное) Пример формы инструкции (методики)…………………18

Приложение G (справочное) Примеры форм протоколов производства серии……………19

Приложение Н (справочное) Пример инструкции по упаковке и протоколов упаковки. Инструкция

по упаковке флаконов в индивидуальную тару…………………….27

Приложение I (справочное) Примеры внутрипроизводственных этикеток. Этикетка контроля качества ОКК …………………………………………34

Приложение J (справочное) Пример системы кодирования………………………38

Библиография………………………………………………..39

III

Введение

Обязательными требованиями к производству лекарственных средств являются:

–    идентичное, стандартное выполнение всех операций:

–    прослеживаемость процесса производства каждой серии продукции:

–    обеспечение полного соответствия всех этапов производства, исходных и упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции заданным требованиям.

С этой целью производство лекарственных средств должно основываться на системе документации. регламентирующей организацию и технологию производства, контроль качества и документальное оформление всех выполняемых операций. Любое действие должно выполняться в соответствии с документом. Исключаются следование устным распоряжениям и выполнение действий по собственному усмотрению.

Порядок производства лекарственных средств регламентируется системообразующим стандартом ГОСТ Р 52249. Настоящий стандарт детализирует требования ГОСТ Р 52249 в части ведения организационно-технологической документации.

IV

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Производство лекарственных средств

ОРГАНИЗАЦИОННО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

Manufacturing of medicinal products.

Organizing and technological documentation

Дата введения — 2007—01—01

1    Область применения

Настоящий стандарт устанавливает основные требования к организационно-технологической документации, необходимой для производства лекарственных средств по ГОСТ Р 52249, ее содержанию и порядку ведения.

Стандарт не устанавливает конкретные формы документов, требования к их разработке, согласованию. утверждению, хранению и пр., которые определяются самим предприятием — производителем лекарственных средств (ЛС). Приведенные в приложениях образцы документов носят справочный характер.

Стандарт не распространяется на организационно-распорядительную документацию (приказы, распоряжения, должностные инструкции и пр.).

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ Р 51141-98 Делопроизводство и архивное дело. Термины и определения

ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств

ГОСТ Р 52537-2006 Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования

Примечание — При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального атентства по техническому ретулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущею года, и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году. Если ссылочный документ заменен (изменен), то при пользовании настоящим стандартом следует руководствоваться замененным (измененным) документом. Если ссылочный документ отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.

3    Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины и определения:

3.1    спецификация (specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств (ГОСТ Р 52249).

3.2    промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке: Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции (ГОСТ Р 52249).

Издание официальное

Примечания

1    Промышленный регламент охватывает все аспекты технологического процесса, требования к качеству сырья, внутрипроизводственному контролю, контролюкачества. безопасности труда, экологической безопасности, утилизации отходов и пр.

2    Допускается использование термина «технологический регламент» вместо термина «промышленный регламент».

3.3    инструкция, методика, процедура (procedure, standard operation procedure): Документы, содержащие указания по выполнению отдельных видов операций; например, по очистке, переодеванию. контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации и техническому обслуживанию оборудования (ГОСТ Р 52249).

Примечание — «Стандартная операционная процедура — СОП» — нерекомендуемый термин.

3.4    протокол на серию (record): Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции. в т. ч. разрешение на ее реализацию и все факторы, влияющие на качество готовой продукции (ГОСТ Р 52249).

Примечание — Протокол на серию продукции (досье на серию) включает:

–    протокол(ы)иа производство серии по ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.17);

–    протокол(ы) на упаковку серии по ГОСТ Р 52249 (подраздел 4.18);

–    протоколы контроля исходных и упаковочных материалов, в том числе разрешение на их применение;

–    протокол или другой документ по контролю качества готовой продукции;

–    разрешение на реализацию серии продукции;

–    протоколы на подготовку оборудования, помещений и пр.;

–    другие документы (при необходимости).

Данные о проведении основных технологических операций, исполнителях и пр. могут оформляться в виде маршрутных карт.

3.5    учтенные копии: Копии документов, находящиеся на учете в подразделении, контролирующем ведение документации, и в которые вносятся любые изменения для поддержания их соответствия оригиналу.

3.6    серия (batch, or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий (ГОСТ Р 52249).

Примечание — При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью.

С точки зрения контроля готовой продукции серин продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного обьема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве — все единицы, произведенные в заданный интервал времени.

3.7    организационно-распорядительный документ Вид письменного документа, в котором фиксируют решение административных и организационных вопросов, а также вопросов управления, взаимодействия, обеспечения и регулирования деятельности органов власти, учреждений, предприятий, организаций, их подразделений и должностных лиц (ГОСТ Р 51141).

4 Общие положения

4.1    Основные требования к документации:

–    исчерпывающий характер, т. е. охват всех выполняемых операций, требований к материалам, продукции, методам испытаний и пр.;

–    ясно сформулированное наименование и назначение;

–    отсутствие лишней информации и ее необоснованного дублирования;

–    ясное изложение текста без неопределенности и двусмысленности;

–    логичная структура, системное изложение в соответствии с установленным порядком кодирования (рубрикации, нумерации);

–    оформление и утверждение в установленном порядке.

4.2    Система документации в производстве лекарственных средств должна соответствовать разрешительной документации и регистрационному досье, требованиям надзорных органов. нормативным и нормативно-правовым документам.

2

ГОСТ Р 52550-2006

4.3    Следует предусмотреть порядок ведения документации в системе обеспечения качества, включая порядок ее использования, учета и системы нумерации, кодирования и маркирования, а также оформления и рассмотрения полученных данных и протоколов на серию готовой продукции (далее — серию). На предприятии должна быть разработана инструкция, регламентирующая порядок ведения документации.

4.4    Ведение документации в соответствии с установленными требованиями обеспечивает постоянную воспроизводимость при производстве серий продукции, предотвращает ошибки, возникающие при устном общении, неправильном толковании слов, неполной или утерянной информации, дает возможность проследить историю серии продукции и при необходимости выявить причины отклонений, влияющие на качество, и внести коррективы во избежание повторения отклонений в будущем.

4.5    Документы, как правило, не должны быть рукописными. Данные, которые вносятся в бланки рукописным способом, должны быть выполнены четким, разборчивым почерком, так, чтобы эти записи нельзя было аннулировать.

4.6    Документы должны систематически рассматриваться на предмет соответствия текущим требованиям с внесением изменений (при необходимости) и пересматриваться по истечении срока ее действия.

Внесение изменений в документы должно выполняться одновременно с изменением технологического процесса. Не допускается отклонение от требований документов, если изменения не оформлены в установленном порядке. Внесение изменений должно выполняться во все учтенные копии.

4.7    При совершенствовании производства следует своевременно пересматривать систему документации (вносить изменения, удалять неиспользуемую информацию и пр.).

4    .8 Технологическая документация должна быть согласована с отделом контроля качества (ОКК). Ее взаимосвязь с документацией по контролю качества обеспечивается путем перекрестных ссылок.

4.9    При необходимости в документах могут быть приведены требования безопасности в виде отдельных пунктов (разделов), относящихся непосредственно к производству данной продукции. По возможности, следует заменять их ссылками на соответствующие документы, которые должны быть проверены и согласованы лицами, ответственными на предприятии за выполнение требований по охране труда и(или) окружающей среды.

4.10    Основой организационно-технологической документации являются законы, технические регламенты. стандарты, фармакопейные статьи и другие нормативные и нормативно-правовые документы.

4.11    Система организационно-технологической документации работает совместно с системой организационно-распорядительной документации по ГОСТ Р 51141. в которую входят устав предприятия. положения о подразделениях, должностные инструкции и пр.

5    Структура организационно-технологической документации

5.1 Виды организационно-технологических документов приведены в таблице 1.

Таблица 1 — Виды организационно-технологических документов

Наименование документа Назначение 1 Информация о предприятии, регистрационное досье, лицензия на производство и пр. Общая документация предприятия 2 Спецификация Документ, содержащий требования к материалам или продукции 3 Промышленный регламент, технологическая инструкция, инструкция по упаковке Документы, устанавливающие требования к процессам производства конкретной продукции 4 Инструкция (методика) Документ, устанавливающий требования, общие для производств различных видов продукции 5 Протокол на серию Документ, отражающий фактические данные о производстве конкретной серии продукции 6 Внутрипроизводственная этикетка Документ, идентифицирующий материалы или продукцию. содержащие указание их статуса в производстве

3

На предприятии также должны использоваться методики аттестации критического оборудования и процессов, протоколы аттестации, документы проведения аудитов (самоинспекций) и пр.

5.2    Содержание информации о предприятии и регистрационного досье регламентируются ГОСТ Р 52537.

5.3    Спецификации

Спецификации составляются для следующих материалов и продукции:

–    исходных, вспомогательных и упаковочных материалов:

–    промежуточной продукции (при ее наличии);

–    готовой продукции.

В спецификации указываются:

–    наименование материала (продукции) со ссылкой на внутренний код предприятия (при необходимости);

–    ссылку на фармакопейную статью или другой нормативный документ;

–    основные характеристики материала (продукции);

–    порядок отбора проб и проведения испытаний (ссылки на методику испытания);

–    условия хранения и меры предосторожности (ссылки на инструкцию);

–    срок годности (хранения) и периодичность повторных испытаний;

-другие данные.

К спецификации должен прилагаться перечень поставщиков и производителей материалов.

Примечание — К вспомогательным материалам относятся фильтрующие элементы, моющие и дезинфицирующие средства и лр.

Примеры форм спецификаций приведены в приложениях А и В.

5.4    Промышленные регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке

Данные документы разрабатываются для серийного производства продукции и содержат детальное описание технологического процесса с указанием стадий процесса, выполняемых операций, требований к оборудованию, используемым материалам, методам контроля и пр. (1), (2]. (3). В зависимости от назначения могут также разрабатываться лабораторные, опытно-промышленные и пусковые регламенты. Виды технологических регламентов по производству лекарственных средств приведены в приложении С.

Для каждого размера серии продукции разрабатывается промышленный или иной регламент с технологическими инструкциями, в том числе по фасовке и упаковке, утвержденными в установленном порядке. Требования к технологическим инструкциям приведены в приложении D.

5.5    Инструкции и методики

5.5.1 Общие положения

Инструкции и методики охватывают все сферы производства и контроля качества и регламентируют действия, общие для различных видов продукции. Они не включают требования к производству конкретной продукции, которые изложены в промышленном регламенте (2]. [3], (4). [5]. Инструкции и методики могут оформляться в виде стандарта предприятия.

Инструкции и методики регламентируют:

–    получение и контроль качества исходных и упаковочных материалов;

–    контроль качества промежуточной и готовой продукции;

–    работу лабораторий;

–    аттестацию критических процессов и оборудования;

–    работу складов, обращение материалов, промежуточной и готовой продукции;

–    технологическое и инженерное оборудование (системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды. пара, технологических жидкостей и газов, сжатого воздуха, чистые помещения, эксплуатация, техническое обслуживание и ремонт оборудования, калибровка приборов и

т.д.);

–    требования к поведению, гигиене и состоянию здоровья персонала;

–    порядок ведения документации и т.д.

Персонал должен знать инструкцию и уметь ответить на любой вопрос, касающийся ее. Инструкции не должны содержать лишние данные, не используемые в работе, так как они могут служить причиной признания несоответствия производства требованиям ГОСТ Р 52249.

Инструкции, включая изменения к ним, должны соответствовать требованиям нормативных документов, промышленных регламентов, технической документации на процессы и оборудование.

Инструкции разрабатываются в следующих случаях:

–    организации нового производства;

4

ГОСТ Р 52550-2006

–    реконструкции производства;

–    введения нового оборудования и процессов или внесения в них изменений;

–    изменения нормативных документов, требующего разработки новой инструкции. Рекомендуемый перечень инструкций, методик и стандартов предприятия приведен в приложении Е.

5.5.2 Содержание инструкции

Настоящий стандарт устанавливает общие требования к содержанию и форме инструкции. Конкретные требования определяются самим предприятием с учетом того, что инструкция должна носить исчерпывающий характер.

При большом объеме инструкции, например, инструкции по техническому обслуживанию, допускается ссылка на другие документы. В этом случае должен быть организован контроль изменений в документах. на которые сделана ссылка.

Рекомендуется включать в инструкцию следующие разделы:

a)    общие данные:

–    наименование предприятия;

–    наименование подразделения;

–    наименование инструкции;

–    номер инструкции;

–    дата утверждения инструкции;

–    дата и номер внесения изменения (при необходимости);

–    срок действия инструкции;

–    данные по истории инструкции (номер и дату прежнего варианта и номера и даты внесения всех изменений);

b)    специальные данные:

–    область применения инструкции (при необходимости, указание областей, на которые она не распространяется);

–    перечень лиц (должностей, подразделений), на которые распространяется инструкция;

–    требования к охране окружающей среды (при необходимости) с указанием мер защиты или со ссылкой на соответствующие документы;

–    требования техники безопасности и производственной санитарии с указанием средств индивидуальной защиты;

–    перечень документов, связанных с данной инструкцией;

–    термины и определения (при необходимости);

–    содержание инструкции (для инструкций большого объема);

c)    основное содержание инструкции в форме пронумерованной последовательности действий с указанием требуемых материалов, оборудования, приборов и документации;

d)    прочие данные, например, периодичность обработки оборудования и помещений и пр.;

e)    фамилии, инициалы и должности;

–    разработчиков инструкции;

–    лиц, согласовавших и утвердивших инструкцию;

f)    приложения к инструкции.

Инструкция может иметь титульный лист, на котором указываются:

–    наименование предприятия.

–    наименование подразделения;

–    наименование инструкции,

–    номер инструкции,

–    дата утверждения инструкции,

–    дата и номер внесения изменения (при необходимости),

–    срок действия инструкции.

–    разработчик инструкции,

–    фамилии, инициалы и должности лиц, согласовавших и утвердивших инструкцию.

При наличии в инструкции графиков (рисунков) и таблиц они должны иметь сквозную нумерацию и наименования.

Лица, указанные в перечислении Ь), должны пройти обучение работе поданной инструкции.

При разработке инструкции рекомендуется готовить учебно-методический материал, который может прилагаться к инструкции.

5

ГОСТ Р 52550-2006

5.5.3    Форма представления инструкции

Форма представления инструкции определяется самим предприятием В пределах одного предприятия следует использовать единую форму. Пример формы инструкции приведен в приложении F.

5.5.4    Порядок разработки, согласования и утверждения инструкций

Инструкция разрабатывается компетентным сотрудником. Данный сотрудник может входить или не входить в перечень лиц, на которые будет распространяться инструкция.

Разработка инструкции ведется в следующем порядке:

–    получение номера разрабатываемой инструкции в отделе, контролирующем ведение документации;

–    разработка проекта инструкции;

–    обсуждение инструкции и работа в соответствии с ней в опытном порядке с участием тех, кто будет по ней работать; при этом особое внимание следует уделять полноте инструкции и ясности ее изложения;

–    доработка инструкции с учетом предложений и замечаний;

–    повторное обсуждение инструкции (при необходимости);

–    проверка необходимости изменения других документов в случае утверждения данной инструкции (при внесении изменений в инструкцию — проверка необходимости изменений других разделов данной инструкции или других документов);

–    согласование инструкции с соответствующими службами (отделами), в том числе службой контроля качества и подразделением, ответственным за ведение документации;

–    утверждение инструкции;

–    помещение инструкции в электронную базу данных предприятия (если это предусмотрено):

–    изготовление необходимого числа копий инструкции с указанием номера копии инструкции и постановка их на учет;

–    обучение персонала сразу же после утверждения инструкции.

5.5.5    Порядок представления и хранения инструкций

Инструкции могут быть представлены в бумажном и(или) в электронном виде.

Доступ к инструкциям в электронной форме должны иметь все лица, на которые они распространяются, соответствующие руководители и сотрудники подразделений.

Оригиналы (контрольные экземпляры) хранятся в отделе обеспечения качества или другом подразделении. ответственном за контроль ведения документации.

Пользователь может иметь только действующие учтенные копии, не допускается нахождение у пользователя проектов документов.

Проекты документов должны иметь гриф «ПРОЕКТ».

Подразделение, контролирующее ведение документации, должно следить за недопущением дублирования инструкций и противоречий в инструкциях, привлекая для этого необходимые подразделения.

5.5.6    Пересмотр и внесение изменений

Инструкции должны периодически пересматриваться по истечении срока их действия, но не реже одного раза в два года. При изменениях 8 оборудовании или процессе вносятся изменения во все инструкции, имеющие к ним отношение.

Рекомендуется ввести электронную систему контроля ведения документации, предупреждающую об окончании срока действия документа и необходимости его пересмотра или внесения изменений.

5.6    Протокол на серию

5.6.1    При разработке технологической документации необходимо предусматривать порядок регистрации хода выполнения операций и получаемых результатов, а также заверения подписями полученных данных. Для этого на предприятии рекомендуется разрабатывать формы документов с изготовлением. при необходимости, бланков для внесения данных (записей) при выполнении операций.

Содержание протоколов на производство серий и протоколов на упаковку серий должно соответствовать промышленному регламенту, технологическим инструкциям и инструкциям на упаковку.

При необходимости бланки для внесения данных (записей) помещают в инструкции в виде приложений.

5.6.2    Такие бланки должны содержать наименования операций (оборудования, параметров и пр.) и графы для регистрации выполнения операций, состояния оборудования, значений параметров и т.д.

Бланки для внесения данных (записей), при необходимости, должны содержать указания по проведению вычислений (см. приложение G).

Бланки следует составлять таким образом, чтобы можно было сравнивать полученные результаты с нормами, указанными в спецификациях и других документах. Они должны содержать указание о необходимости внесения записей в случае отклонений.

6